聂慧芳 钟达源 徐文峰 葛金文
〔摘要〕 目的 基于Apriori關联规则探讨治疗心肾综合征（cardiorenal syndrome， CRS）中药复方的组方用药规律。方法 通过检索中国生物医学文献服务系统中国知网、万方数据库和维普数据库，收集治疗CRS的中药复方，采用Apriori关联规则算法进行数据挖掘，分析其中的高频次中药、药物配伍及归经规律。结果 检索文献数据资源共筛选出24个中药复方，涉及84味中药，药物总词频271次，关联结果显示：治疗CRS运用最多的药物是补虚药、活血化瘀药及利水渗湿药;词频最高的药物是茯苓和白术，二阶关联支持度最高的是白术和茯苓配伍，三阶关联支持度最高的是白术和“附子+茯苓”配伍，四阶关联支持度最高的是白术和“黄芪+桂枝+茯苓”、茯苓和“黄芪+桂枝+白术”两组配伍。归经频次显示，中药主要归脾、肺、心、肾经;药物归经二阶关联规则分析支持度最高的是肺脾和胃脾。结论 治疗CRS的中药复方中茯苓、黄芪、桂枝、白术配伍支持度最高，临床当结合辨证，以此配伍为基础进行组方遣药。
〔关键词〕 心肾综合征;中药复方;组方规律;Apriori关联规则
〔中图分类号〕R256.5 〔文献标志码〕A 〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.01.024
〔Abstract〕 Objective To study the rules of compound prescription of traditional Chinese medicine （TCM） in the treatment of cardiorenal syndrome （CRS） based on Apriori association rules. Methods Through searching CNKI， Wanfang database and VIP database of China biomedical literature service system， the Chinese herbal compound prescriptions for CRS were collected. Apriori association rules algorithm was used for data mining， and the high frequency of TCM， drug compatibility and the regularity of meridian tropism were analyzed. Results A total of 24 compound prescriptions of TCM were selected through literature and data resources， 84 kinds of TCM were involved， and the total word frequency of drugs was 271. The association results showed that the drugs most commonly used in the treatment of CRS were drugs for tonifying deficiency， promoting blood circulation and removing blood stasis， and diuresis and dampness. The drugs with the highest word frequency were Fuling （Poria） and Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma）， the compatibility of Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma） and Fuling （Poria） was the highest in the second-order correlation， the compatibility of Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma） and "Fuzi （Aconiti Lateralis Radix Praeparaia） + Fuling （Poria）" was the highest in the third-order correlation， and the compatibility of the two groups of Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma） and "Huangqi （Astragali Radix） + Guizhi （Cinnamomi Ramulus） + Fuling （Poria）"， Fuling （Poria） and "Huangqi （Astragali Radix） + Guizhi （Cinnamomi Ramulus） + Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma）" were the highest in the fourth-order correlation. According to the frequency of meridian tropism， traditional Chinese medicine mainly belonged to spleen， lung， heart and kidney meridians; the highest second-order correlation reliability of drug meridian tropism was the lung and spleen， and the stomach and spleen. Conclusion The association analysis of the CRS prescriptions found that the compatibility of Fuling （Poria）， Huangqi （Astragali Radix）， Guizhi （Cinnamomi Ramulus）， Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma） had the highest degree of support. Clinically， it should be combined with syndrome differentiation and based on compatibility to make prescription and dispatch drugs.
〔Keywords〕 cardiorenal syndrome; compound prescription of traditional Chinese medicine; rules of compound prescription; Apriori association rules
心肾综合征（cardiorenal syndrome， CRS）是心脏或肾脏由于急性或慢性功能障碍而导致另一器官急性或慢性功能损伤的临床综合征[1-2]，病因病机复杂，临床上多以难纠正的心力衰竭或肾衰竭为特点，以尿量显著减少、顽固性水肿、喘促不能平卧等为主要临床表现。近年来，CRS的发病率逐年上升，致死率较高，严重危害患者的生命健康[3]。西医常规治疗药物包括血管活性药物、神经激素拮抗剂和利尿剂，但治疗效果并不理想[4-6]。有研究表明，中药复方能显著提高CRS的临床有效率，改善CRS患者的心肾功能[7-8];中药、西药联合治疗CRS能够降低西药不良反应及提高临床疗效[9-11]。这肯定了中药复方的疗效，也表明中药复方治疗CRS具有远大前景。中药复方中含有大量的化学成分，可以多靶点、多途径作用于CRS，但是由于CRS病因病机及临床表现复杂，临床组方遣药时不能很好把握中药间的配伍关系。本研究基于文献研究，以Apriori算法对治疗CRS的中药复方进行数据关联分析，挖掘药物间的配伍规律，为临床上对CRS进行辨证组方遣药提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
治疗CRS的所有随机对照试验;治疗组包含中药复方，且复方治疗给药方法为内服;对照组未使用中药复方;组成相同者只录入1次复方。
1.2 排除标准
与CRS无关的文献;合并肿瘤、白血病等重大疾病的文献;综述文献;病例个案;治疗措施不涉及中药复方或治疗措施为针剂、丸散等非复方汤剂的文献。
1.3 检索策略
（1）数据库：中国知网、维普数据库、万方数据库;（2）检索时间：自建库起至2019年9月1日;（3）检索词：心肾综合征;（4）检索策略：以主题词检索的途径进行。
1.4 中药名称规范
参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》[12]规范统一中药名称，如炙甘草统称为甘草。
1.5 数据处理及分析
Apriori算法是应用非常广泛的一种关联规则挖掘方法[13]。该算法可对事务性数据库进行挖掘，得到相互关联的属性，并可计算支持度和置信度，以得到较为可靠的结果。将文献数据整理完之后，统计各个中药的词频，并将词频从高到低进行排序。然后通过SPSS clementine 12.0软件进行Apriori数据挖掘，分析各中药之间的配伍关系，对中药配伍进行二阶、三阶、四阶滤分析，对中药归经进行频次及二阶关联分析，探索其内在处方用药规律。
2 结果
2.1 药物频次分析
经过文献检索及筛选，最终纳入文献24篇，涉及24种中药复方、84味中药，总计药物频次271次，其中频次为1～3次的中药有62味，频次大于4次的中药有22味。详见表1。
2.2 药物功效频次分析
84味中药参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》可分为16类，出现频次最高的是补虚药，再往后分别是活血化瘀药、利水渗湿药、温里药等等。详见表2。
2.3 中药配伍关联规则分析
设置最大后项为3、支持度≥25%、置信度≥80%，对中药配伍进行二阶、三阶、四阶过滤分析。
2.3.1 二阶关联规则分析 二阶关联规则涉及16条关系，其中，支持度最高的是白术和茯苓配伍，其支持度和置信度分别为79.1%、84.2%。详见表3。
2.3.2 三阶关联规则分析 三阶关联规则涉及17条关系，其中支持度最高的是白术和“附子+茯苓”配伍，其支持度和置信度分别为45.8%、81.8%。见表4。
2.3.3 四阶关联规则分析 四阶关联规则涉及6条关系，其中白术和“黄芪+桂枝+茯苓”、茯苓和“黄芪+桂枝+白术”两组配伍的支持度和置信度最高，分别为25.0%、100%。见表5。
2.4 中药配伍网络关系分析
Apriori网络关系分析结果显示，白术、茯苓、桂枝、黄芪、附子关系最为紧密。详见图1。
2.5 药物归经频次分析
将84味中药参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》的归经进行分类，1味中药可以归于几条不同的经，将归经数据进行频次分析，结果显示归脾、肺、心、肾经的药物最多，频次分别为161、124、121、101次。见表6。
2.6 药物归经关联分析
根据84味中药的归经频次，设置最大后项为1、支持度>30%、置信度>40%对中药归经进行二阶过滤分析，结果显示支持度最高的归经联系是“肺脾”“胃脾”，其支持度和置信度分别为44.0%、40.5%。见表7。
3 讨论
3.1 用药规律
本研究纳入文献24篇，涉及24种中药复方、84味中药，总计药物频次271次。经分析，中药频次最高的是茯苓，药物功效频次最高的是补虚药，然后是活血化瘀药、利水渗湿药;中药配伍二阶关联规则分析支持度最高的是白术和茯苓配伍，三阶关联规则分析支持度最高的是白术和“附子、茯苓”配伍，四阶关联规则分析支持度最高的是白术和“黄芪+桂枝+茯苓”、茯苓和“黄芪+桂枝+白术”两组配伍;中药配伍网络分析图显示白术、茯苓、黄芪、桂枝关系紧密。其中，茯苓性味平甘，入心、肺、脾经，具有渗湿利水、健脾和胃、宁心安神的功效，可以用于治疗心悸、怔忡、小便不利、水肿等;白术味苦、甘，性温，归脾、胃经，具有健脾益气、燥湿利水的功效;桂枝味辛、甘，性温，入肺、心、膀胱经，甘温而能运脾化湿，又入膀胱经而能温阳化气，以行水湿痰饮之邪，用于痰饮、蓄水证;黄芪味甘，性微温，归肺、脾、肝、肾经，具有益气固表、敛汗固脱、托疮生肌、利水消肿之功效。药物归经频次显示，治療CRS的中药主要归脾、肺、心、肾经;药物归经二阶关联规则分析支持度最高的是肺脾和胃脾。
3.2 病因病机
现代医学研究认为CRS患者心脏和肾脏的损伤互为因果，形成恶性循环，最终导致心脏和肾脏功能的共同损害，其病因病机较为复杂，主要发病机制包括器官灌注不足、神经体液因子激活、循环负荷增加和一氧化氮（NO）/氧自由基（ROS）失衡等[14]。
中医学根据CRS的病程发展，将其归属为“心悸”“喘促”“水气病”等范畴，用“心肾相交”理论来阐释心肾两脏生理上的联系。《内经》中指出“君火以明，相火以位”，心为君火，主血脉，肾为相火，主水，上以御下，下以辅上。心肾二者相交则神充精满，二者不交则神去精却，故心肾不交为CRS中医病机所在[15]。CRS是心肾不交的典型代表[16]，其病位在心、肾，累及脾、肺。周育平等[17]提出，心肾不交是CRS的核心，其主要病理产物是水饮。杨晓媛等[18]认为，心肾亏虚是CRS的发病机制，阳虚水泛，水气凌心，水寒射肺，泛溢肌肤。阳秋芳等[19]亦提出，CRS主要病机是心肾阳虚。邢海涛等[20]从“血不利则为水”探析CRS的发病机制。在CRS西医复杂的发病机制尚未明确的前提下，运用中医“心肾相关”理论来调节阴阳、水火，交通心肾可以达到某种程度上的治疗作用，并且在疾病的防治传变中更具有理论优势。
本文基于Apriori算法，分析治疗CRS中药复方中各种药物的频次及关联规则，进一步证实了该病病机核心为心肾不交，多属心肾亏虚，瘀血、水饮蓄积之虚实夹杂证[21]。正是由于本病核心病机为心肾不交，本虚标实，故本研究结果中补虚药的频次最高，其中茯苓能够健脾宁心，白术能够健脾益气，黄芪能够补肺健脾。脾主运化，为后天之本、气血生化之源，健脾能益肾，健脾亦能补心，故健脾药频次最高。然而本病又以瘀血阻络、水饮停聚为标，故临床上活血化瘀药、利水渗湿药频次仅次于补虚药。其中茯苓、白术、黄芪补脾肺之气，气旺则血行，气行则水行;桂枝、葶苈子能够温阳、利水。故本研究结果发现治疗CRS的中药复方中白术、黄芪、桂枝、茯苓配伍最常用，临床当结合辨证，以此配伍为基础对CRS进行组方遣药。
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