臧乐靖?胡燕
【摘要】子宫颈锥切术后人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是导致高级别鳞状上皮内病变（HSIL）患者病灶残留、复发甚至进展为子宫颈癌的危险因素。子宫颈锥切术后HPV持续感染与病毒、机体、治疗等多方面因素相关，了解其发生的相关因素对提高临床治疗效果、完善术后监测方案、指导女性的生活方式等都将起到重要的作用。该文就HSIL患者子宫颈锥切术后HPV持续感染的病毒因素、机体因素和治疗因素做一综述，以期加深临床医师对相关因素的认识，改善HSIL患者的预后。
【关键词】高级别鳞状上皮内病变;子宫颈锥切术;人乳头瘤病毒;持续感染
Research progress on related factors of persistent HPV infection after cervical conization in patients with high-grade squamous intraepithelial lesion Zang Lejing， Hu Yan. Department of Obstetrics and Gynecology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325000， China
Corresponding author， Hu Yan， E-mail：
627830566@ qq. com
【Abstract】Persistent human papillomavirus （HPV） infection after cervical conization is a significant risk factor for residual， recurrence of leision and even cervical cancer in patients with high-grade squamous intraepithelial lesion （HSIL）. The persistent infection of HPV after cervical conization is associated with multiple factors， such as virus， organism， and clinical treatment， etc. Understanding the associated factors will play an important role in improving the clinical efficacy， perfecting the postoperative monitoring program and guiding womens lifestyle. In this article， the viral， organism and treatment factors of persistent HPV infection after cervical conization in HSIL patients were reviewed， aiming to deepen the clinicians understanding of related factors and improve clinical prognosis of HSIL patients.
【Key words】High-grade squamous intraepithelial lesion;Cervical conization;
Human papillomavirus;Persistent infection
子宮颈鳞状上皮内病变（SIL）是一组与子宫颈浸润癌密切相关的子宫颈疾病。根据2014年WHO最新二分类法，低级别鳞状上皮内病变（LSIL）定义为子宫颈上皮内瘤变1级（CIN1）及p16染色阴性的CIN2，而高级别鳞状上皮内病变（HSIL）则定义为CIN3及p16染色阳性的CIN2[1]。既往研究显示，LSIL大多可自然消退，但HSIL具有潜在癌变风险，应当及时治疗[2-3]。目前临床上多采用子宫颈锥切术对HSIL患者进行治疗，包括子宫颈冷刀锥切术（CKC）和子宫颈环形电切术（LEEP）[4-5]。然而，子宫颈锥切术虽能消除大多数患者的HPV感染，部分患者术后仍可存在HPV持续感染。术后HPV持续感染多被定义为术后至少6个月或连续2次检测到与术前相同类型的HPV感染[6]。多项研究表明，子宫颈锥切术后HPV持续感染是HSIL病灶残留或复发的危险因素[6-9]。基于此背景，笔者拟从病毒、机体、治疗3个方面对HSIL患者子宫颈锥切术后HPV持续感染相关因素的研究现状做一综述，以期提高HSIL患者临床疗效，同时降低子宫颈癌发病率。
一、病毒因素
1. 病毒分型
不同亚型的HPV在致病能力上存在差异。Pirtea等[10]对89例子宫颈锥切术后的HSIL患者进行前瞻性研究，结果显示HPV16亚型组的持续感染率高于其他亚型组，且含有HPV16亚型的多重感染较其他亚型的多重感染更为持久。国内外多项研究也得出类似结论，HPV16亚型感染术后清除率最低，其次为HPV18、31、33、35、52和58亚型，余无明显差异[4， 8， 10]。有学者对252例子宫颈锥切术后的妇女进行随访，持续感染的患者中有50%为HPV16亚型携带者，7.9%为含HPV16亚型的双重感染患者[6]。可见，HPV16亚型感染很可能是术后持续感染的独立预测因子，但多重感染是否影响术后HPV的清除尚未明确。HPV16亚型致病能力较强，更易将HPV DNA整合至宿主基因，使之发生突变，这可能与其术后不易清除相关，感染HPV16亚型的患者术后更应严密随访。
2. 病毒载量
术前HPV DNA载量与术后持续感染之间是否存在相关性，目前已有许多学者进行过相关研究。Kim等[7]对287例患者进行长期HPV DNA检测随访，结果表明，术前HPV DNA载量> 500 RLU/PC患者的持续感染率高于HPV DNA载量< 500 RLU/PC患者，且前者清除速率显著减慢，病变残留或复发的风险显著增加。Ayhan等[11]和Nam等[12]研究显示，当术前病毒载量> 300 RLU/PC时，术后持续感染可能性增加，尤其是感染HPV16亚型的患者，这也提示了术后HPV持續感染可能与病毒载量及HPV亚型均有关。Pirtea等[10]也报告了类似结果，但他们使用100 RLU/PC作为高病毒载量的截断值。由此可见，病毒载量对预测HSIL患者术后HPV持续感染的可能具有潜在价值。但关于高病毒载量的定义仍未统一，且病毒载量可能受样本中上皮细胞数量、采样部位、检测方法等诸多因素影响，需进一步标准化后加以研究。
3. 基因变异
研究表明，宿主细胞内所整合的HPV E6、E7基因可能因地域、种族等因素发生突变，以HPV16亚型最为显著[13]。张蕾等[14]对100例感染HPV16亚型的HSIL患者子宫颈脱落细胞E6基因进行测序，所有样本均存在变异体，其中存在T350G、A442C位点变异患者的术后持续感染及复发的风险显著增高，且2种变异常同时存在。对HPV基因变异的研究有助于对患者术后持续感染的风险进行预测，同时为HPV治疗性疫苗的开发提供依据，但HPV基因变异致使HSIL患者术后HPV持续感染的相关机制尚需在细胞、分子水平上进一步研究完善。
二、机体因素
1.年 龄
迄今为止，大量研究对HISL患者的年龄与其子宫颈锥切术后HPV持续感染的相关性进行了探索，多数结果支持术后HPV持续感染与年龄相关。有学者将73例子宫颈锥切术后的HSIL患者以35岁为界分为2组进行随访，年龄 > 35岁组子宫颈锥切术后持续感染率为41.0%，占持续感染者总数的88.9%，多因素Logistic回归分析表明年龄 > 35岁是术后HPV持续感染的独立危险因素[4]。多项国外研究也得出相同结论[11， 15]。然而So等[16]研究显示，年龄 > 50岁是HSIL患者子宫颈锥切术后HPV持续感染的危险因素。可见，随着女性年龄增加，机体对HPV的清除能力减弱，这可能与子宫颈鳞-柱交界内移、雌激素水平下降等因素有关。但是，也有学者认为患者年龄与术后持续感染不存在显著关联[8， 17]。尽管在个体层面未必能起到准确的预测作用，但是对人群研究而言，HSIL患者年龄的高低可为临床上子宫颈锥切术后持续感染的风险评估提供指引，尤其是绝经后女性。
2. 生活习惯
研究显示，吸烟、初次性生活时间过早、性生活活跃、不使用避孕套等生活习惯均是子宫颈锥切术后HPV持续感染的危险因素[4， 6-7， 18]。它们可以通过物理、化学、生物等途径对局部子宫颈上皮细胞及机体免疫状态产生影响，最终削弱机体对HPV的清除能力。有学者研究发现，初次性生活年龄< 25岁的患者术后HPV持续感染的风险显著增高[4]。但Sarian等（2004年）的研究结论与之相反。Acladious等[6]通过一项病例对照研究发现，吸烟者HPV持续感染的风险是非吸烟者的3.17倍，且日吸烟量每增加10支（在0 ～ 30支之间），术后HPV持续感染的概率增加2.58倍。资料表明，抗氧化食物能够改善机体免疫力，茶多酚物质能够促进损伤DNA修复，因此多食蔬菜、适当饮茶有助于病毒的清除[16]。女性应注意养成良好的生活习惯，以加强子宫颈疾病的预防。
3.合并症
合并免疫性疾病如免疫缺陷综合征、慢性肾病综合征、SLE等或服用免疫抑制剂的患者子宫颈锥切术后HPV持续感染的风险可能增加[19]。Elfgren等[20]研究显示，在7例子宫颈锥切术后持续HPV感染的患者中，1例患多灶性生殖器疣，1例因器官移植接受免疫抑制治疗。Liu等[21]的荟萃分析显示，HIV阳性患者的HPV清除率显著下降，可能与其抑制CD4+ T淋巴细胞有关。合并免疫性疾病的患者术后应加强随访监测，而子宫颈锥切术后HPV持续感染的患者也应积极了解其相关病史，排除免疫性疾病。
三、治疗因素
1. 手术方式
子宫颈锥切术在HSIL的诊断和治疗中具有重要作用，在临床上广泛应用，其方式包括CKC和LEEP[21]。CKC是一种传统的手术方式，具有对组织无热损伤且不影响切缘观察等优点，而LEEP出血更少、恢复更快、产科并发症也更为少见[2]。有学者对100例HSIL患者的临床资料进行回顾性分析，结果显示CKC组术后HPV持续感染率、病变残留率与复发率均低于LEEP组[20]。Santesso等[2]通过一项荟萃分析也得出类似结论。而吴品非[22]则认为CKC组术后HPV持续感染率与LEEP组相当。术式选择对预后是否存在影响，目前国内外学者仍存在争议，但临床上应结合病变程度、患者情况等多项因素进行选择。
2. 切缘状态
切缘阳性的标准为：子宫颈锥切标本边缘可见病变或病变距离切缘< 1 mm，包括内切缘、外切缘和基底切缘[23]。有学者研究表明，切缘阳性是术后HPV持续感染的独立危险因素，切缘阳性的患者术后HPV持续感染风险为阴性患者的3.6倍，且多可在术后2年内发现病变残留或复发[4]。Bogani等[24]的研究也得出类似结论。另外，切缘状态可能与术中锥切范围密切相关，子宫颈锥切术方案应个体化，但临床上并无统一标准。研究表明，足够的切除范围可能对HPV的消退具有重要意义[9， 11， 24]。可见，如何确定锥切范围以使切缘达到阴性标准在临床治疗中具有现实意义。总之，目前观点认为切缘阳性的HSIL患者应严密随访，适时可考虑二次手术。
3. 病理分级
子宫颈锥切术后病理分级被认为是临床上诊断的金标准，许多学者对病变级别与术后HPV持续感染之间的关系进行了一系列研究。李晓红等[8]对85例子宫颈锥切术后病理证实为CIN2、CIN3的HSIL患者进行随访，CIN2组HPV持续阳性7例，占组内17.5%，CIN3组HPV持续阳性19例，占组内42.2%，组间比较差异有统计学意义。国外一项前瞻性研究对3107例HSIL患者进行为期5年的随访，结果表明术后病理为CIN3的患者更有可能发生HPV持续感染或疾病复发[15]。但也有学者认为病理分级与术后持续性感染不存在显著关联[7， 9， 15-16]。研究结果的不一致可能与各研究组样本量、随访检测技术及病理医师个人经验等有关，但CIN3进展为浸润癌的风险相对较高，应当引起临床医师的重视。
4. 药物联合治疗
虽然目前临床上尚无治疗术后HPV持续感染的特效药，但不少药物仍能起到广谱抗微生物、抑制清除HPV及调节免疫功能的作用，如保妇康栓、抗生物蛋白敷料及一些免疫调节药。抗生物蛋白敷料是一种新型抗病毒药物，主要成分为卡波姆、酸酐化牛β-乳球蛋白。研究显示，子宫颈锥切术后联合生物蛋白敷料治疗可使HPV持续感染率显著降低，可能与其阻断HPV感染、降低病毒载量有关[25]。Rizzuto等[17]报道，HISL患者在子宫颈锥切术后联合免疫调节药异丙肌苷治疗可有效提高病毒清除率，再次表明良好的免疫能力对病毒清除的重要性。对于子宫颈锥切术而言，子宫颈管柱状上皮内的HPV病灶处理仍较为棘手，而术后辅以药物治疗可能有助于及时阻滞残余病毒，进而提高手术疗效。
四、结 语
近年来，HSIL患者子宫颈锥切术后存在HPV持续感染的情况在临床上并不少见，若不及时干预，可能导致病灶复发，甚至进展为子宫颈癌。虽然临床上已对手术切缘阳性及术后病理分级较高的患者给予密切关注，但高龄、高病毒载量、机体免疫缺陷等也很可能与术后HPV持续感染相关，目前国内外学者对这些因素的研究结果尚未达成一致意见。对相关因素的探讨有助于临床医师为高风险患者选择合适的治疗手段、制定全面的监测方案，及时发现并阻止病情进展，从而争取更加满意的治疗结局。
参 考 文 献
[1] Jenkins TM， Shojaei H， Song SJ， Schwartz LE. Role of ancillary techniques in cervical biopsy and endocervical curettage specimens as follow-up to papanicolaou test results indicating a diagnosis of atypical squamous cells， cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion， or high-grade squamous intraepithelial lesion. Acta Cytol， 2020， 64（1-2）：155-165.
[2] Santesso N， Mustafa RA， Wiercioch W， Kehar R， Gandhi S， Chen Y， Cheung A， Hopkins J， Khatib R， Ma B， Mustafa AA， Lloyd N， Wu D， Broutet N， Schünemann HJ. Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryotherapy， LEEP， and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia. Int J Gynaecol Obstet， 2016， 132（3）：266-271.
[3] 胡喜珍，丁杰，張旭， 叶敏娟.高危型HPV检测在宫颈病变筛查中的应用研究.新医学，2017，48（8）：583-586.
[4] 曹佳宇， 白洁， 董建新， 陈燕. 高度鳞状上皮内病变患者宫颈冷刀锥切术后HPV持续感染的影响因素. 中国妇幼保健， 2018， 33（4）：
745-747.
[5] Huang HJ， Tung HJ， Yang LY， Chao A， Tang YH， Chou HH， Chang WY， Wu RC， Huang CC， Lin CY， Liao MJ， Chen WC， Lin CT， Chen MY， Huang KG， Wang CJ， Chang TC， Lai CH. Role of human papillomavirus status after conization for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer， 2021， 148（3）：665-672.
[6] Acladious NN， Sutton C， Mandal D， Hopkins R， Zaklama M， Kitchener H. Persistent human papillomavirus infection and smoking increase risk of failure of treatment of cervical intraepithelial neoplasia （CIN）. Int J Cancer， 2002， 98（3）：435-439.
[7] Kim YT， Lee JM， Hur SY， Cho CH， Kim YT， Kim SC， Kang SB. Clearance of human papillomavirus infection after successful conization in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer， 2010， 126（8）：1903-1909.
[8] 李晓红， 陈志芳， 丁岩， 杜蓉. 宫颈环形电切术后人乳头瘤病毒持续感染的相关因素分析. 新疆医科大学学报， 2017， 40（2）：
177-180.
[9] Ouh YT， Cho HW， Kim SM， Min KJ， Lee SH， Song JY， Lee JK， Lee NW， Hong JH. Risk factors for type-specific persistence of high-risk human papillomavirus and residual/recurrent cervical intraepithelial neoplasia after surgical treatment. Obstet Gynecol Sci，2020，63（5）：631-642.
[10] Pirtea L， Grigora? D， Matusz P， Pirtea M， Moleriu L， Tudor A， Ilina R， Seco?an C， Horhat F， Mazilu O. Human papilloma virus persistence after cone excision in women with cervical high grade squamous intraepithelial lesion：
a prospective study. Can J Infect Dis Med Microbiol， 2016，2016：3076380.
[11] Ayhan A， Tuncer HA， Reyhan NH， Kuscu E， Dursun P. Risk factors for residual disease after cervical conization in patients with cervical intraepithelial neoplasia grades 2 and 3 and positive surgical margins. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2016，201：1-6.
[12] Nam K， Chung S， Kim J， Jeon S， Bae D. Factors associated with HPV persistence after conization in patients with negative margins. J Gynecol Oncol， 2009，20（2）：91-95.
[13] 王欣茹， 原继荣， 王德莹， 吴美丽. 宫颈癌的生物治疗. 新医学， 2016， 47（4）：
214-217.
[14] 张蕾， 杨宾烈， 原杰彦， 曹惠敏， 周爱枝. HPV16变异体对HSIL锥切术后持续感染及复发的影响. 现代妇产科进展，2016，25（2）：89-93.
[15] Kilic D， Guler T， Atigan A， Avsaroglu E， Karakaya YA， Kaleli I， Kaleli B. Predictors of Human papillomavirus （HPV） persistence after treatment of high grade cervical lesions; does cervical cytology have any prognostic value in primary HPV screening？ Ann Diagn Pathol， 2020， 49：151626.
[16] So KA， Lee IH， Kim TJ， Lee KH. Risk factors of persistent HPV infection after treatment for high-grade squamous intraepithelial lesion. Arch Gynecol Obstet，2019，299（1）：223-227.
[17] Rizzuto I， Nalam M， Jiang J， Linder A， Rufford B. Risk factors for HPV persistence and cytology anomalies at follow-up after treatment for cervical dysplasia. Int J Gynaecol Obstet， 2018，141（2）：240-244.
[18] Yu Y， Han L， Yu W， Duan Y， Wang Z， Hu H， Zhao J， Sigh S， Kong F， Jin L， Sun J， Li F. High risk factors associated with HPV persistence after loop electrosurgical excision procedure in patients with intraepithelial neoplasia. Int J Clin Exp Pathol， 2017， 10（2）：
1817-1824.
[19] Kovachev SM. Immunotherapy in patients with local HPV infection and high-grade squamous intraepithelial lesion following uterine cervical conization. Immunopharmacol Immunotoxicol，2020，42（4）：314-318.
[20] Elfgren K， Jacobs M， Walboomers JM， Meijer CJ， Dillner J. Rate of human papillomavirus clearance after treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol， 2002，100（5 Pt 1）：965-971.
[21] Liu G， Sharma M， Tan N， Barnabas RV. HIV-positive women have higher risk of human papilloma virus infection， precancerous lesions， and cervical cancer. AIDS， 2018， 32
（6）：795-808.
[22] 吴品非. 两种宫颈锥切方法治疗高级别宫颈上皮内瘤变的临床疗效比较. 中国医药指南， 2020， 18（6）：
14-15.
[23] Chen JY， Wang ZL， Wang ZY， Yang XS. The risk factors of residual lesions and recurrence of the high-grade cervical intraepithelial lesions （HSIL） patients with positive-margin after conization. Medicine （Baltimore）， 2018，97（41）：e12792.
[24] Bogani G， Pinelli C， Chiappa V， Martinelli F， Lopez S， Ditto A， Raspagliesi F. Age-specific predictors of cervical dysplasia recurrence after primary conization：
analysis of 3，212 women. J Gynecol Oncol，2020，31（5）：e60.
[25] 蒙文炳， 李彬. 抗HPV生物蛋白敷料對HSIL锥切术后HPV感染的临床转阴率. 临床医药文献电子杂志，2020，7（2）：11，34.
（收稿日期：2020-09-02）
（本文编辑：林燕薇）
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