梅鹤翔
人们在日常生活中接触到的各类化学物质大部分天然存在于环境中，但也有一些人工合成产品含于食物、水和各种日用品中。由于我们的皮肤是身体最大的器官，拥有最大的表面积，它与外界环境相互接触并相互作用，不由自主地暴露在非生物和生物因素中，也因为个人护理和化妆品的使用而主动暴露于这些化学物质中。我们通常认为这些产品对身体是健康无害的。但是，鉴于它们与皮肤和黏膜的频繁亲密接触，其对皮肤潜在的安全风险需特别关注。
事实上，已经备案或注册的化妆品中使用的所有成分都符合相关的法规要求。在规定的用量范围内，这些所使用的组分和配方对皮肤的安全性通常认为是安全的。但应考虑到其他一些重要问题，例如，长期影响的可能性，另外，某些物质可能对某些个体引起急性不良反应，如接触性皮炎和过敏反应。
此外，在日常使用和不断暴露于不同来源的各种个人护理产品和不同种类的化学品的过程中，有可能会由于不同物质的协同作用而产生所谓的“鸡尾酒效应”，以及由于许多产品中存在相同成分而产生的“叠加效应”。
因此，不难理解，尽管产品中所使用成分及其用量都在允许范围内，也会存在一些产品时而发生安全问题，产品时，可能会遇到某些安全风险。所以，需要甄别和确认常用的个人护理品和化妆品中是否存在已知对健康有不良影响的物质，以及潜在风险或对部分消费者有长期风险的潜在物质，其中包括受到高度关注的香料、防腐剂和其他被称为皮肤敏感剂或对一般健康有潜在危害的物质。
01为什么要重视美妆产品的安全风险
在国内，由于美妆产品的使用越来越普及、消费者低龄化，化妆品原料来源越来越多样化、个别加工企业的质量管理不规范等诸多因素，近年来化妆品安全事件层出不穷。
比如，在Bing搜索栏内输入“央视面膜2015”三个关键词，会跳出了4000余条相关信息。其中2015年3、4月，根据消费者投诉，央视记者前往全国化妆品集散地的广州展开了调查，连续报道多起化妆品违法添加案例，其中一例违法添加某激素素176.12微克/克，超标6000余倍。该年度报道的激素依赖性皮炎的案例也引起了消费者和监管部门的高度关注。
在日本市场，2013年了月，日本化妆品公司佳丽宝及其旗下子公司宣布召回45万支添加美白成分“杜鹃醇”的化妆品，其导致10余万消费者面部出现不可逆白斑病变。
中国网财经栏目2021年5月28日报道，上海市药监局发布了《2020年上海市化妆品不良反应报告和监测情况通报》。报告披露，2020年上海市上报化妆品不良反应/事件报告共2486例，其中一般报告占比99.92%。报告的主要来源为医疗机构监测哨点。按报告涉及年龄段、性别统计，报告涉及年龄段集中于20～50岁，以女性为主;按报告涉及化妆品类别统计，其中非特殊用途化妆品2308种，占88.16%，特殊用途化妆品310种，占11.84%。非特殊用途化妆品以护肤类为主，特殊用途化妆品以防晒类和染发类为主;按报告涉及化妆品来源统计，网购最多，专柜购买位列第二;按化妆品不良反应/事件初步诊断统计，仍以化妆品接触性皮炎为主;按主要发生部位及症状来看，面部最多，主要皮损形态为红斑、丘疹、水肿和鳞屑。
根据中国健康传媒集团舆情监测中心对近年来化妆品安全事件的特别梳理，2016—2019年间，化妆品负面报道的比例由2016年的2了.54%上升到2019年的53.43%（图1）。其中防晒和面膜产品的比例分别处在前两位（图2）。
02常见的化妆品安全现象
根据秦鸥、王学民、谈益妹等发表在《临床皮肤科杂志》（2018年10月）的调查，化妆品接触性皮炎是化妆品不良反应中排在首位的因素，占化妆品皮肤病的70%～90%，ICD70%～80%，ACD约为20%。2016年，上海市不良反应中心传报病例总数为1635例。其中，接触性皮炎位居第一名（接触性、光接触性、色素性），大多数原因是与某些成分诱发或化妆品使用不当有关，68%的消费者认为自己的皮肤比几年前更加敏感，18%的消费者认为化妆品不耐受是造成她们皮肤和头皮、头发问题的主要原因。
根据该调查，通过对上海地区进行化妆品所致接触性皮炎的致病成分分析，发现化妆品常用成分的系列斑贴式样阳性率分别见表1和表2。
由于消费者的皮肤特质各异，使用的产品及皮肤暴露的环境因素纷繁复杂，因此，要系统地降低消费者应用产品的风险，有必要从源头上控制。即对每种添加的原料按照在可能应用的产品类别（如滞留型或洗去型），根据应用的一般习惯的最大暴露量，依据毒理学进行评估，并给出相应的建议，如禁止、限制用量和最大使用量等。
03毒理学在化妆品科学中应用
由于化妆品是相对年轻的、多学科交叉的科学，尚未发展为独立的化妆品毒理学。
其主要借鉴于毒理学在其他学科的一些成功经验，如环境毒理学、药学毒理学等。因此，化妆品在应用毒理学评估中尚存在有待完善和摸索的诸多方面。
a.毒理学概述
毒理学虽然听起来似乎是一门非常高深的新兴学科，其实与我们的日常生活密切相关。毒理学是一门研究化学物质和物理因素对有机体产生不良作用（副作用或有害作用）的学科。不良作用可以非常明显，比如死亡、癌症、疼痛、皮炎等;也可以是一些轻微的作用，比如正在发育的儿童大脑对于微量铅暴露极为敏感，会导致学习能力和记忆力衰退。意识到这一点远比了解多大剂量的铅会导致儿童死亡更加重要。
毒理学定义中的化学物质可以是自然界存在的产物，也可以是人工合成的物质。这些物质可能是必需的，也可能是致命的毒药。而不同的使用剂量会使这些化学物质对人类产生不同的作用。比如，虽然肉毒素是致命的毒药，但极微量的合理使用，却是医美治疗中用来祛除皱纹的利器。
b.毒理学与环境健康
毒理学也可以放在环境健康的背景中去考量。我们将环境健康定义为“能保证所有生物体拥有保持或发挥全部遗传基因的最佳机会”，这个定义的价值可以从儿童身上得到最好的体现。这也是相关儿童和孕妇的功效测试的伦理学评估很难通过的原因。例如，美妆产品中使用的维生素A，本身是相对安全的物质，但在日光暴露的环境中使用，会导致严重的光敏症;伐木工人裸露的胳膊遇到松木屑，在日光暴露的环境中作业，会導致严重的过敏现象;香水会给人带来非常愉悦的感受，但有些佩戴金属首饰的消费者会因此出现皮炎，这是由于香水中的某些香原料遇到金属中的镍会引起皮炎。凡此种种，正如毒理学之父Paracelsus——【瑞士科学家（1493一1541）】所说：“没有绝对无毒，剂量决定是毒是药”（There is none that is not a poison.The right dose differentiates a poison and a remedy.）因此，不能孤立地讨论某种物质是否是毒物，应该从环境、使用方法和剂量三个维度讨论某一化学物质是否有害。
04毒理学的历史
毒理学的历史最早可以追溯到中国中草药之父神农氏尝遍百草，据说死于药物剂量过大而引起的中毒;文艺复兴时期，达·芬奇（1452一1519）在动物身上实验毒药的生物性积累;炼金术师、毒理学之父帕拉赛尔苏斯（1493—1541）曾试图将医学和炼金术结合起来形成一种新的医疗化学;瑞士科学家马修·保罗奥菲拉（1787—1853）被譽为“现代毒理学之父”，他于1813年出版了《毒药学》，书中详细描述了中毒的症状。赫尔曼·穆勒于1939年发现了DDT的杀虫功效，并于1948年获得诺贝尔生理学和医学奖，而DDT在19了2年被禁止使用。毒理学的相关事件贯穿了几乎我们人类发展的整个历史。
05公共安全事件
了解一些合法或非法药品的毒理学特性对于制定合理的公共政策非常重要。其中，在毒理学历史上，最著名的是1962年的“反应停（沙利度胺）”事件。“反应停”是抗妊娠反应的新药，临床应用中却被发现其存在导致婴儿出生缺陷的副作用，也就是我们现在所说的“海豚婴事件”。此前这种新药在欧洲得到了广泛推广，导致了欧洲数万家庭的悲剧，而在美国FDA专家的极力阻止下，其未能进入美国市场，使美国人逃过了这场噩梦。之后立法规定所有新药必须在动物和人体上进行充分的实验，才能获得FDA的使用批准。
蕾切尔·卡森在1962年出版了具有里程碑意义的著作《寂静的春天》，其中集采了化学物质对环境的影响，并表达了杀虫剂对人体健康存在的不良影响的担忧。其中DDT作为一种高效的杀虫剂，虽然不会直接导致动物死亡，不过会使乌类蛋壳变薄，导致鸟类特别是食肉性鸟类的减少。而且这类杀虫剂会累积在动物的脂肪中，通过食物链最终进入人体。哺乳期间DDT也会随乳汁进入婴儿体内。最终DDT在1972年被禁用。
与化妆品安全关联度最密切的事件是美国20世纪30年代一起Lash Lure染睫毛剂导致消费者失明的安全事件。Lash Lure像染发剂一样，可永久性地改变睫毛的颜色，当时人们并不了解p一苯二胺的毒性，却贸然在眼部使用它，因为眼内黏膜要比正常皮肤脆弱得多，最终导致数10人失明，一人因感染而死亡。这场惨痛的事故以1938年11月FDA将睫毛膏中的这种活性成分在化妆品中认定为非法使用而告终，同年，促使FDA于1938年出台了化妆品管理规范。而今，这种成分在中国属于“化妆品组分中暂时允许使用的染发剂”，即可以在染发类化妆品中使用的成分;并且必须在产品标签上标注“合苯二胺类”“不可用于染眉毛和眼睫毛”等警示。
06毒理学的作用
毒理学无法解决所有的安全问题，但能帮助我们更好地以批判性的眼光分析周围环境和那些影响本地甚至全球的事件，更好地判断化学物质和物理因素对我们生活和工作的影响，从而提出富有远见的指导性的建议，进而带动各行各业以及自身减少危害暴露于危害的风险。
更多地了解一些毒理学知识可以帮助我们做出一些日常决定。在促进人体健康与改善环境质量时，也能根据毒理学的基本原理（剂量一效应关系、个体易感性）采取行动。比如人们一旦意识到了婴儿与儿童的体重较轻，正在发育的神经系统特别敏感，他们比成人更易受到化学物质的影响，人们就会采取行动减少婴幼儿的暴露。
07毒理学的三原则
利用毒理学来分析和判断化学物质的安全性，需依据剂量一效应关系，风险=危害×暴露，个体敏感性、易感性和差异性这三个重要的原则，这也被称为毒理学三原则，这三个原则也构成了毒理学的重要基石。
原则一：剂量—效应关系
通常所说的毒理学致毒性，是剂量一效应关系。
剂量既包括单次使用的剂量，也包括长期累积形成的累积剂量。在毒理测试中，主要指单剂量或一过性使用的致毒致刺激性，同时要考虑，单剂量即使没有危害，也需要考察长期使用的安全性。由累积剂量形成的长期毒性，也称慢毒。
要估测一种物质的作用，确定剂量是非常关键的一个步骤。剂量指的是化学物质的暴露量，是物体或人接触化学物质在数量上的一种衡量。一般用化学物质的数量与体重的比值来表示，即每千克作为一个单位，其中所能分配的化学物质浓度或含量。
效应是发生的反应。由于个体的差异，现在人们一般用半数有效剂量来对效果进行判断。比如研究一种物质的毒性，可以用导致一半研究对象死亡时的剂量（即LD50，半致死剂量），它主要根据大鼠等实验动物一次急性暴露下引起的死亡数来确定。虽然LD50在度量物质的严重危害时比较管用，但是无法涵盖小剂量慢毒性副作用。目前LD50不再被认为是一个全面评估毒性的指标。毒理学家会通过一系列测试来确定一种物质释放会产生不良效应，并通过进一步测试来描述与理解这些效应的特性。原则二：风险=暴露×危害
风险是指一个人或者一个人群暴露于一种有害物质或者境况时引发伤害、疾病、功能丧失或者死亡的可能性。
而连接危害与风险这个概念的是暴露。没有暴露，就没有风险，也就没有危害。减少暴露或者危害，或者两者同时减少，就可以减少风险。
暴露途径、频率和时间也是暴露的三个重要概念。一种物质只有先进入人体内或者与身体接触才能对人体产生作用，而它进入特定器官的能力决定了它的效应。代谢和排泄则会影响物质的吸收，可以减少体内毒物的量，减少敏感器官的暴露，从而减轻毒物产生的效应。
皮肤作为体表面积最大的器官，通常假设所使用在皮肤上的物质100%被皮肤所吸收。因此，在考虑用于护体产品中的物质时，由于表面积大、使用量大，吸收的剂量也大。
暴露的途径主要有三种
①经皮肤暴露（比如化妆品，空气污染，日光辐射;不同物质的经皮吸收比率决定了它的吸收效率）。
②经肺部暴露（除了影响肺部，呼吸吸入可以将特定的物质直接吸收进入血液）。
③经口暴露（饮食，胃肠吸收）不同物质通过不同的暴露途径会有不同的吸收效率。
暴露频率不仅指暴露出现的次数，也指两次暴露之间的时间长短。一种物质的有害效应常取决于暴露频率和多次暴露之间的时间间隔。
持续暴露时间与毒性也有密切的联系。在毒理学中，持续暴露时间有三种情况，即急性暴露（短时间内有一次或两次暴露）、亚慢性暴露（许多天或者几个月内的多次暴露）和慢性暴露（长期甚至终身暴露）。
毒理学中还有一个半衰期的概念。主要用来表明化学物质在体内的代谢、分布和排泄情况。它指的是一种物质在被代谢和清除出体内减少一半所需的时间。它往往和体内的蓄积性关联在一起。值得注意的是同一种物质在身体不同部位的分布和半衰期并不相同，比如血液中铅的半衰期以天计，而在骨骼中铅的半衰期就要以年来计。
原则三：个体易感性、敏感性和差异性
易感性是指对同一种有毒物质的同等暴露，一些人身体产生的反应比另一些人更大。在毒理学及风险评估和管理中，这是个关键概念。易感性主要与几个因素有关，包括年龄、性别、健康状况、遗传背景和化学物质的暴露史。敏感性与易感性有关，但一般指某些人对某些物质特别易感，比如有些人对花生特别敏感。还需要注意的是反复暴露于一种同样的物质会使敏感性增强。
一般来说，儿童与老年人的敏感性最高。儿童是因为正在发育，正在分裂的细胞壁成熟细胞更易受到伤害。而老年人的敏感性较高，是因为他们的代谢能力降低，对发生的效应其身体代偿能力也较低（代偿指的是某些器官因疾病受损后，机体调动为受损部分和有关器官、组织或者细胞来替代或者补偿其代谢和功能，使体内建立新平衡的过程）。性别与遗传特性也决定了物质代谢快慢。
毒理学的三原则适用于多种情况，在日常生活中我们可以根据毒理学的原则做出一些判断和选择。比如，我们可以决定使用什么清洁产品，对化妆品中的某些成分如何看待。
08风险评估和风险管理的定义
风险与危害密切相关，我们把风险定义为发生危害的可能性。风险评估是指确定风险性质和大小的过程，而风险管理是确定是否或者多大程度地通过行动来降低风险的过程。我们所有人每天都会对一些活动或者暴露所具有的潜在不良效应做出风险评估，同时我们的一些决定其实是对已知风险进行管理。
危害鉴定是评价一种物质对动物或者人的健康状况的影响。大多数情况下，毒理学家会仔细评估不良效应和易感人群。
剂量一效应的评估主要是对剂量与不良效应之间的关系做出评估。常见的做法是确定可引发效应的最小剂量或暴露量。
暴露评估是指对特定人群所有可能遭受的暴露做出评估。重要的参数包括剂量、持续暴露时间、暴露频率和暴露途径。
最后一步是描述风险，即综合以上所有信息，确定人体可接受的暴露水平。
简单来讲，危害与暴露决定了风险（风险=危害×暴露）。
09案例分析
依据欧盟《SCCS关于化妆品成分及其安全性评估测试的指南》（第11版），选择一种液体纯物质，1.2-戌二醇，和防晒剂二乙基己基丁酰胺基三嗪酮。
3.化妆品成分的安全性评价
3-1根据SEES的要求对化妆品成分进行安全性评估
3-2化妆品配料的化学和物理规格
3-2.1化学特性
3-2.2身体形态分子量3-2.3
3-2.4化学成分和异构体组成的鉴定和纯度
3-2.5杂质或伴随污染物的特性
3-2.6相关理化指标
3-2.7溶解度
3-2.8分区系数（对数Pow）
3-2.9同质性和稳定性
3-3次暴露评估
3-3.1化妆品配料的功能和用途
3-3.2相关暴露情景识别
3-3.3安全评价目标剂量的确定
3-3.4外部暴露
3-3.4.1暴露模式和分层方法
3-3.4.1.1皮肤暴露模型
3-3.4.1.2口腔暴露模型
3-3.4.1.3吸入暴露模型
3-3.4.2模型參数
3-3.4.2.1日使用量和保留率
3 3-3.4.2.2浓度
3-3.4.2.3吸入暴露专用参数
3-3.4.3总风险敞口
3-3.5内部暴露
3-3.5.1毒物动力学（ADME）
3-3.5.1.1经皮/经皮吸收
3-3.5.1.2摄取后吸收
3-3.5.1.3吸入性
3-3.5.2不同途径的代谢差异
3-3.5.2.1系统代谢
3-3.5.2.2真皮新陈代谢
3-3.5.2.3肺代谢
3-3.5.3 PBPK建模
3-3.5.4全身暴露剂量（SED）的计算
3-3.5.4.1吸入性SED（SED inh）计算
3-3.5.5全身剂量整合
3-3.5.6人体生物监测
3-3.5.6.1定义
3-3.5.6.2应用领域
案例一 l，2-戊二醇
1.毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量（LD50）经口-大鼠-12，700mg/kg
皮肤刺激或腐蚀（无数据资料）
眼睛刺激或腐蚀（无数据资料）
呼吸道或皮肤过敏（无数据资料）
生殖细胞突变性（无数据资料）
致癌性
IARC：此产品中没有大于或等于0.1%含量的组分被IARC鉴别为可能的或肯定的
人类致癌物。
生殖毒性
（无数据资料）
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
（无数据资料）
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
（无数据资料）
吸入危险
（无数据资料）
潜在的健康影响：
1）吸入可能有害，可能引起呼吸道刺激;
2）摄入，如口服有害
3）皮肤：通过皮肤吸收可能有害，可能
引起皮肤刺激;
4）眼睛：可能引起眼刺激;
5）接触后的征兆和症状：
据我们所知，此化学物质的物理和毒性性质尚未经完整的研究。
2.生态学资料
2.1生态毒性
（无数据资料）
2.2持久性和降解性
（无数据资料）
2.3潜在的生物累积性
（无数据资料）
2.4土壤中的迁移性
（无数据资料）
2.5 PBT和vPvB的结果评价
（无数据资料）
2.6其它不良影响
（无数据资料）
根据上述评估，首先将其视为100%被皮肤吸收，因此后面的数据是假设该物质被100%吸收的前提下所做的毒理学评估，即使30%的添加剂量，未发现不良反应和累积毒性，实际上，由于成本和配方的稳定性考虑，不可能添加30%，最大的可能性是10%。
案例二 二乙基己基丁酰胺基三嗪酮
物理化学性质
密度：1.2±0.1g/cm3
分子式：C44H59N705
分子量：765.983
精确质量：765.457764
1.毒理学信息
急性毒性
（无数据资料）
皮肤刺激或腐蚀
（无数据资料）
眼睛刺激或腐蚀
（无数据资料）
呼吸道或皮肤过敏
（无数据资料）
生殖细胞突变性
（无数据资料）
致癌性
IARC：此产品中没有大于或等于0.1%含量的组分被IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
（无数据资料）
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
（无数据资料）
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
（无数据资料）
吸入危险
（无数据资料）
潜在的健康影响
1）吸入：吸入可能有害。可能引起呼吸道刺激;
2）摄入：如口服是有害的;
3）皮肤：如果通过皮肤吸收可能是有害的，可能引起皮肤刺激;
3）眼睛：可能引起眼睛刺激;
4）接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学物质的物理和毒性
性质尚未经完整的研究。
2.生态学资料
2.1生态毒性
（无数据资料）
2.2持久存留性和降解性
（无数据资料）
2.3潜在的生物蓄积性
（无数据资料）
2.4土壤中的迁移性
（无数据资料）
2.5 PBT和vPvB的结果评价
（无数据资料）
2.6其它不利的影响
（无数据资料）
根据上述评估，首先将其视为100%被
皮肤吸收，因此后面的数据是假设该物质被100%吸收的前提下所做的毒理学评估。考虑到该物质是防晒产品中的紫外吸收成分，先考虑其吸收性，其實，如果依据500Da法则，该物质的分子量为765.983，可视为不吸收，从外用的使用目的初步判断是安全的。因此，从上述分析看，毒理学评估的安全阈值的假设前提非常低，这是从应用的足够安全目的出发所导致的结果。
综合上述分析，现实中化妆品配方中的大多数成分的添加剂量远低于根据假设模型所得出的推荐剂量，即使考虑到存在“鸡尾酒“效应和”叠加“效应，实际的即时刺激和累积毒性也远低于理论模型的推算。不过，与免疫反应相关的风险通过上述模型预测的准确度较低，因为免疫反应对剂量非常敏感，即使远低于理论推算的剂量和实际添加剂量。因此，化妆品安全评估方法既不是能100%保障安全性的绝对标准，也不是唯一的评估尺度。在实际应用过程中，应从实践出发，关注随时发生的案例可能存在的潜在机理，对评估模型进行动态的矫正，以适应实际应用中的多样性和具体使用过程的变化，不断完善评估的手段和策略，使风险评估与现实应用的关联度更高、一致性更接近，不断提高风险评估的可靠性。
Profile
梅鹤祥
特约专家
原德之馨大中华区化妆品原料部总监，现为弗图医学创始人。
中整协化妆品功效分会的理事，世中联化妆品分会的联合发起人和常务理事，中国化药协会化妆品分会常务理事，中国香化协会功效专业分会理事;在美妆领域相继搭建和推广无防腐技术、敏感性皮肤护理、日光防护及超越紫外线防晒、美白7级方程式等趋势，完成包括SymWhite377在内的若干新原料的注册和备案工作。倡导健康精准护肤理念，致力于科普工作并推动药妆品及医学护肤品在国内的发展和创新。
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