卢祥云 马柯 温大蔚 梁宏达 李鸣 张怡婧
[摘要] 目的 探討系统性红斑狼疮（SLE）/抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）合并弥漫性肺泡出血（DAH）病人的死亡危险因素。
方法 回顾性收集并分析2012年1月—2019年12月就诊于青岛大学附属医院的42例SLE/AAV合并DAH病人的临床资料。将上述病人根据临床转归分为死亡组和存活组，并对两组病人的临床资料进行对比分析。采用Logistic回归分析对DAH病人的死亡危险因素进行分析。
结果 两组病人在性别、发病年龄、原发病、合并呼吸衰竭、合并肾脏损害、合并心力衰竭等方面差异无显著性（P>0.05），而在原发病确诊至DAH病程时长、合并脑病、大剂量糖皮质激素冲击治疗、应用环磷酰胺和机械通气等方面差异有统计学意义（z=-2.858，χ2=4.747～8.077，P<0.05）。Logistic回归分析结果显示，合并脑病（OR=28.659，95%CI=2.446～335.769，P=0.008）以及机械通气的使用（OR=10.043，95%CI=1.227～82.193，P=0.031）与病人死亡显著相关。
结论 脑病的发生和机械通气的使用可能是DAH病人死亡的独立危险因素。
[关键词] 弥漫性肺泡出血;红斑狼疮，系统性;抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎;预后;危险因素
[中图分类号] R593.2
[文献标志码] A
[文章编号] 2096-5532（2021）05-0721-04
doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.137
[开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[网络出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210628.1725.017.html;2021-06-29 11：07：20
RISK FACTORS FOR DEATH IN PATIENTS WITH DIFFUSE ALVEOLAR HEMORRHAGE
LU Xiangyun， MA Ke， WEN Dawei， LIANG Hongda， LI Ming， ZHANG Yijing
（Department of Rheumatology and Immunology， The Affiliated Hospital of Qingdao Universityy， Qingdao 266003， China）
[ABSTRACT] Objective To investigate risk factors for death in patients with systemic lupus erythematosus （SLE）/ANCA-related vasculitis （AAV） with diffuse alveolar hemorrhage （DAH）.
Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 42 patients with SLE/AAV and DAH who attended The Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2012 to December 2019， and according to clinical outcome， they were divided into death group and survival group. Related clinical data were compared between the two groups. The Logistic regression analysis was used to investigate the risk factors for death in patients with DAH.
Results There were no significant differences between the two groups in sex， age， primary disease， respi-
ratory failure， kidney damage， and heart failure （P>0.05）， while there were significant differences between the two groups in the course of the disease， encephalopathy， high-dose glucocorticoid impact treatment， and use of cyclophosphamide and mechanical ventilation （z=-2.858，χ2=4.747-8.077，P<0.05）. The Logistic regression analysis showed that encephalopathy （OR=28.659，95%CI=2.446-335.769，P=0.008） and use of mechanical ventilation （OR=10.043，95%CI=1.227-82.193，P=0.031） were significantly associated with death.
Conclusion Encephalopathy and use of mechanical ventilation may be independent risk factors for death in patients with DAH.
[KEY WORDS] diffuse alveolar hemorrhage; lupus erythematosus， systemic; anti-neutrophic cytoplasmic antibody-associa-
ted vesculitis; prognosis; risk factors
弥漫性肺泡出血（DAH）是一种罕见且危重的肺部疾病，常见于系统性红斑狼疮（SLE）和抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）等自身免疫系统疾病[1-3]。DAH是肺部小动脉、小静脉及毛细血管受损，导致红细胞聚集于肺泡腔内的病理现象，其组织病理学表现为肺毛细血管炎[4-6]。其临床表现主要为咯血、呼吸困难、急性血红蛋白（Hb）下降和胸部影像学显示新发的肺部浸润等[7-11]。DAH较为罕见，但却病情危重，一旦发生病死率较高，如果可以尽早发现影响DAH病人预后的危险因素，将对DAH的治疗以及预后评估有一定的指导意义。本研究对青岛大学附属医院诊治的SLE/AAV合并DAH病人的临床资料进行汇总分析，旨在探讨DAH病人死亡的危险因素。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
纳入本研究的SLE病人符合1997年美国风湿病学会（ACR）关于SLE的诊断标准[12]，AAV病人符合1993年Chapel Hill共识会议上系统性血管炎的分类标准[13]。本研究DAH的诊断至少符合以下4条诊断标准中的3条：①胸部症状（咳嗽，咯血，呼吸困难或低氧血症）;②在无明确出血源的情况下，Hb下降≥15 g/L;③胸部影像学检查显示新的浸润;④支气管肺泡灌洗液（BALF）可见含铁血黄素的巨噬细胞或为血性。需除外严重凝血障碍（国际标准化比率>3.5）、支气管扩张、急性肺水肿或肺栓塞等疾病[1，8，13-16]。
1.2 研究方法
回顾性收集并整理2012年1月—2019年12月所有就诊于青岛大学附属医院并且符合上述纳入标准病人的住院和急（门）诊资料。将病人根据临床转归分为死亡组和存活组，对两组病人的临床资料进行对比分析。采用Logistic回归分析对DAH病人的死亡危险因素进行分析。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用秩和检验。计数资料以百分比表示，两组间比较采用卡方检验。对病人死亡的危险因素进行多因素分析，将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
本研究共纳入42例DAH病人，死亡16例，存活26例。死亡组病人年龄16～81岁，平均（46.81±4.91）岁，存活组病人年龄16～84岁，平均（48.52±4.20）岁，两组之间比较差异无显著性（P>0.05）。存活组病人原发病确诊至DAH病程时长（SLE/AAV确诊至DAH首发症状出现时间）为0～96个月，中位数（四分位数间距）为0（0～2.25）个月，而死亡组分别为0～24个月和5.00（1.00～12.00）个月，死亡组原发病确诊至DAH病程时长要长于存活组，差异有显著性（z=-2.858，P<0.05）。对计数资料进行比较显示，两组病人在性别、发病年龄、原发病、合并呼吸衰竭、合并肾脏损害、合并心力衰竭、合并感染、应用丙种球蛋白、血液透析和血浆置换等方面差异无显著性（P>0.05），而在合并脑病、大剂量糖皮质激素冲击治疗、应用环磷酰胺和机械通气等方面差异有统计学意义（χ2=4.747～8.077，P<0.05）。见表1。
将单因素分析结果显示P<0.05的因素纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，合并脑病（OR=28.659，95%CI=2.446～335.769，P=0.008）和机械通气的使用（OR=10.043，95%CI=1.227～82.193，P=0.031）与病人死亡显著相关。见表2。
3 讨 论
DAH的原发病包括免疫性和非免疫性两大原因，非免疫性因素主要包括感染、药物、毒物、血液系统疾病、造血干细胞移植、特发性含铁血黄素沉积症等;免疫性因素主要包括AAV和SLE等[3，5，17-19]。文献报道，DAH病人的病死率在0～92%之间，平均约为50%[15，20]。在本研究中，DAH病人总体病死率为38.10%，较目前研究的平均值低，这可能与及时的诊断、大剂量糖皮质激素冲击以及免疫抑制剂积极的应用有关。
目前，關于自身免疫系统疾病种类和DAH病人病死率相关性的研究较为罕见。在本研究中，两组之间原发病比较差异无显著性，所以在自身免疫性疾病合并DAH时，原发病种类并不是DAH病人死亡的危险因素。两组之间性别比较差异无统计学意义，说明DAH病人出现死亡事件和性别无关。两组之间年龄比较差异无统计学意义，说明年龄并非DAH病人死亡的危险因素，这和SHEN等[8]的研究结果一致。而一项来自意大利的研究表明，发病年龄>65岁的DAH病人病死率高[21]。但是，本文研究结果显示，发病年龄（≤65岁或者>65岁）并非DAH病人死亡的危险因素，这可能与种族因素有关，也可能与小规模研究存在选择偏倚有关。有研究结果表明，原发病确诊至DAH病程时长长短不一，超过一半的病人可能在原发病确诊1年内出现DAH[16]。本研究中有76.2%（32/42）的病人在原发病确诊后1年之内发生DAH，并且死亡组病人原发病确诊至DAH病程时长要长于存活组，可能的原因是原发病确诊至DAH首发症状出现时间越长，病情可能越危重。
目前尚无脑病与DAH病人死亡相关的文献报道，本研究结果显示，合并脑病会增加DAH病人的病死率。在SLE/AAV病人中，最常见的肺外损害是肾脏损害[8，21]。之前的多项研究表明，呼吸衰竭、肾衰竭是与DAH病人病死率相关的因素[2，9，22-24]。本研究中两组合并呼吸衰竭和合并肾衰竭等肾脏损害比较差异无显著性，这和此前的报道并不一致，可能与本研究的样本量太小有关。在DAH和充血性心力衰竭难以鉴别的前提下，DAH也可以与心力衰竭合并存在[8，16]。目前尚未见心力衰竭为DAH死亡危险因素的文献报道，本文研究结果显示，合并心力衰竭并非DAH病人死亡的危险因素。
大劑量糖皮质激素联合免疫抑制剂、利妥昔单抗、血浆置换等方法均已应用于SLE/AAV合并DAH病人的治疗中[16，21，23-24]。本研究中两组使用大剂量糖皮质激素冲击治疗以及应用环磷酰胺比较，差异有统计学意义，表明与普通使用大剂量糖皮质激素治疗及未用环磷酰胺相比，大剂量糖皮质激素冲击和环磷酰胺的应用会降低DAH病人的病死率，本研究结果与既往研究结果一致[16，21，23-24]。血浆置换也可以用于治疗DAH病人，但是似乎与生存率无关[2，21，22，24]，本研究结果同样显示血浆置换对DAH病人病死率没有影响。多项研究表明，感染也是DAH病人死亡的危险因素[2，8-9，23]，但是本研究结果显示合并感染并非DAH病人死亡的危险因素，这可能与抗生素积极足量地应用相关。
机械通气是DAH呼吸道管理的重要手段，有研究表明机械通气的使用可以作为预测病人死亡的指标[2，8-9，21，22-23]。本研究回归分析结果显示，机械通气的使用与DAH病人病死率增加相关，这并不能说明机械通气促使DAH病人死亡，可能只是表明DAH病情一旦进展到需要机械通气时，往往预示着死亡的可能。体外膜氧合（ECMO）也可以用于治疗DAH，有研究表明，ECMO的使用与DAH病人高病死率相关[25]。在本研究中，仅1例SLE合并DAH病人使用ECMO，并且成功治愈DAH，但是因病例数太少，不适合进行比较分析。
综上所述，大剂量糖皮质激素冲击治疗、环磷酰胺的使用可以降低DAH病人病死率，原发病确诊至DAH病程时长长、合并脑病以及机械通气的使用预示病死率增加，而原发病病种、年龄、性别、合并呼吸衰竭、合并肾脏损害、合并心力衰竭等对DAH病死率没有明显影响。并且，脑病的发生和机械通气的使用可能是DAH病人死亡的独立危险因素。
如果DAH病人出现合并脑病的状况，或者病人需要使用机械通气，则预示着DAH病人的预后可能不理想，需要增加对DAH治疗效果及预后指标的观察，制定更为有效的诊疗方案。
本研究存在的局限性主要有：①本研究为单中心、回顾性、小样本研究，若进一步针对DAH病人的死亡危险因素进行分析，需要多中心协同合作，扩大样本量;②由于DAH疾病的危重性，本研究缺少肺功能、支气管镜检查、肺组织活检病理等指标，这需要多学科协作共同完成。
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（本文編辑 马伟平）
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