张鑫 桑昌美 田树旭 赵淑萍
[摘要]目的探討宫腔镜电切术联合药物治疗局灶早期子宫内膜癌的效果。方法回顾性分析接受宫腔镜电切术联合药物治疗的局灶早期子宫内膜癌病人26例的临床资料，所有病人均行宫腔镜下病灶切除术，10例病人术后口服醋酸甲地孕酮（MA）联合醋酸亮丙瑞林缓释微球（博恩诺康）治疗（MA组），16例病人术后宫腔放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（曼月乐）联合博恩诺康治疗（曼月乐组），随访病人治疗结果、有无复发及妊娠结局。结果所有病人均获随访，随访时间18～52个月，平均（31.35±9.08）个月。完全缓解24例，部分缓解2例。24例完全缓解的病人中有2例复发，8例通过体外受精-胚胎移植成功妊娠。MA组完全缓解率为90.0%，复发率为11.1%，妊娠率为33.3%;曼月乐组分别为93.8%、6.7%、33.3%，两组各指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。曼月乐组的不良反应发生率为18.7%，低于MA组（60.0%），差异有显著性（P=0.046）。结论宫腔镜电切术联合药物治疗局灶早期子宫内膜癌有较高的完全缓解率及较低的复发率，曼月乐治疗不良反应较孕激素少，值得临床推广。
[关键词]子宫内膜肿瘤;宫腔镜检查;药物疗法;治疗结果
[中图分类号]R737.33[文献标志码]A[文章编号]2096-5532（2021）01-0039-04
[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the efficacy of hysteroscopic electroresection combined with medication in treating focal early-stage endometrial carcinoma. MethodsA retrospective analysis was performed on the clinical data of 26 patients with focal early-stage endometrial carcinoma who were treated with hysteroscopic electroresection combined with medication. All patients underwent hysteroscopic resection of the lesion， of whom 10 patients were orally given megestrol acetate （MA） combined with a gonadotropin-releasing hormone analogue （GnRHa）， leuprorelin acetate microspheres sustained release for injection， after operation （MA group）， and the rest （16 patients） were given levonorgestrel-releasing intrauterine system （Mirena） combined with GnRHa after operation （Mirena group）. The patients were followed up for treatment outcome， cases of recurrence， and pregnancy outcome. ResultsAll patients were followed up for 18-52 months， with a mean follow-up time of 31.35±9.08 months. Of all the patients， 24 achieved a complete remission （CR） and 2 achieved a partial remission （PR）. Of the 24 patients with a CR， 2 recurred and 8 had a successful pregnancy via in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET）. The CR rates of the MA and Mirena groups were 90.0% and 93.8%， respectively， with no significant difference between the two groups （P>0.05）; the recurrence rates of the MA and Mirena groups were 11.1% and 6.7%， respectively， with no significant difference between the two groups （P>0.05）; the pregnancy rates of the MA and Mirena groups were 33.3% and 33.3%， respectively， with no significant difference between the two groups （P>0.05）. But the incidence of adverse effects in the Mirena group was significantly lower than that in the MA group （18.7% vs 60.0%，P=0.046）. ConclusionHysteroscopic electroresection combined with medication has a relatively high CR rate and a relatively low recurrence rate in treating patients with focal early-stage endometrial carcinoma， and Mirena holds promise for clinical application because of fewer adverse effects than MA.
[KEY WORDS]endometrial neoplasms; hysteroscopy; drug therapy; treatment outcome
子宫内膜癌为女性生殖系统恶性肿瘤，平均发病年龄为60岁，但约有10%的病人为40岁以下的育龄女性[1]，其中约70%的病人尚未生育，渴望保留生育功能。子宫内膜癌的标准治疗方案是以全子宫及双附件切除为基础的分期手术，手术治愈率高，Ⅰ期病人的5年生存率可达96%[2-3]。但对有生育要求的年轻病人，子宫及附件切除手术即意味着生育力的丧失，其生活质量和社会-心理状态会受到严重影响。宫腔镜电切术联合药物治疗是目前局灶早期子宫内膜癌保留生育治疗的研究热点[1]。本文回顾性分析我院妇科中心行宫腔镜电切术联合药物治疗的局灶早期子宫内膜癌病人的临床资料，探讨其治疗效果。
1资料与方法
1.1一般资料
2015年1月—2018年1月，我院妇科中心收治、自愿接受宫腔镜电切术联合药物治疗的局灶早期子宫内膜癌病人26例，年龄为28～39岁，平均为（33.27±3.35）岁;体质量指数（BMI）为（18.7～31.2）kg/m2，平均（23.8±3.7） kg/m2。其中23例无生育史，10例合并多囊卵巢综合征（PCOS），5例合并肥胖症（BMI≥28 kg/m2），5例合并不孕症。纳入标准：①年龄≤40岁，有强烈的生育愿望;②宫腔镜评估病变局灶（直径≤2 cm）而非弥漫，且病理检查为高分化子宫内膜样腺癌;③影像学检查证实肿瘤局限在子宫内膜，未侵及肌层及宫颈，且无子宫外转移;④血清CA125正常;⑤免疫组织化学染色检测孕激素受体阳性;⑥无孕激素治疗禁忌证;⑦签署知情同意书，并有较好的随访条件。
1.2治疗方法
所有病人均由同一术者行宫腔镜下病灶切除手术，术后1周联合孕激素为基础的药物治疗。
1.2.1宫腔镜下病灶切除术静脉全身麻醉后使用6～11号扩棒扩张宫颈，置入奥林巴斯10 mm双极宫腔镜及5 mm电切环，膨宫压力<9.31 kPa，膨宫流量为200～250 mL/min。手术分3步完成[4]：①切除外凸的病灶;②切除病灶邻近4～5 mm子宫内膜;③切除病灶以下3～4 mm浅肌层。随机活检背景内膜，检查无活动性出血后撤出宫腔镜。宫腔镜病灶切除术前所见如图1，治疗后第1次宫腔镜评估所见如图2。
1.2.2药物治疗本文10例病人口服醋酸甲地孕酮（MA，160 mg/d）联合醋酸亮丙瑞林緩释微球（博恩诺康，3.75 mg皮下注射，每4周1次，共3次）治疗，为MA组。16例宫腔放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（曼月乐）联合博恩诺康（3.75 mg皮下注射，每4周1次，共3次）治疗，为曼月乐组。
1.3随访及疗效评估
随访截止日期为2019年6月30日，每治疗3个月为1个疗程，每疗程结束后行经阴道彩色多普勒超声检查，评估子宫内膜厚度及肌肉层侵犯情况;行宫腔镜下子宫内膜活检术及子宫内膜病理检查。
疗效评估标准如下。①完全缓解（CR）：无子宫内膜增生和子宫内膜样腺癌病灶;腺体完全萎缩退化，间质疏松水肿，甚至蜕膜样变。②部分缓解（PR）：子宫内膜腺体拥挤程度降低，但是乳头、筛状等结构仍可存在;腺上皮的异型性减低。③疾病稳定（SD）：与治疗前病理检查比较，癌组织无改变;或仍有明确残余癌灶，癌灶内子宫内膜无退化和萎缩。④疾病进展（PD）：治疗期间病理升级为更高级别内膜样癌、非内膜样癌或出现进展、转移征象。⑤复发：CR后，标本中再次出现治疗前病灶（子宫内膜非典型增生或子宫内膜样癌）。有生育要求者连续2次病理评估均为CR者转入我院生殖中心助孕，连续2次病理评估仍无反应者建议手术切除子宫。复发的病人可选择再次保守治疗或手术切除子宫。无生育要求的病人建议手术切除子宫;对于坚决要求保留子宫的病人，在充分告知复发风险的前提下选择长期有效的预防措施并严密随访（初始治疗的前2年每3个月随访1次，以后每6个月随访1次）。
1.4统计学处理
采用SPSS 24.0软件进行统计分析，计量资料以±s表示，数据间比较采用t检验;计数资料比较采用Fisher精确检验;等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组疗效比较
本文26例病人中24例获得CR，获得CR平均时间为（4.67±1.69）个月;2例治疗12个月时仍为PR，选择手术切除子宫。MA组10例中CR者9例（90.0%），PR者1例;曼月乐组CR者15例（93.8%），PR者1例，两组比较，差异无显著性（P>0.05）。MA组获得CR时间为（5.11±1.27）月，与曼月乐组（4.40±1.88）月比较，差异无显著性（P>0.05）。
2.2复发情况
本文24例获得CR的病人中有2例复发，其中1例病人的BMI为28.5 kg/m2，属于MA组，获得CR后9个月复发，在知晓风险的前提下要求继续行保守治疗，予口服MA（160 mg/d）治疗6个月后再次获得CR，目前无瘤存活;1例病人的BMI为30.4 kg/m2，属于曼月乐组，获得CR后7个月复发，选择手术切除子宫，目前无瘤存活。MA组的复发率（11.1%）与曼月乐组（6.7%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3妊娠结局
本文24例获得CR的病人中有8例通过体外受精-胚胎移植（IVF-ET）成功妊娠，随访结束时，2例病人处于中孕状态;6例获得活产儿的病人中有3例选择手术切除子宫，3例选择曼月乐维持治疗，均无瘤存活。MA组的妊娠率（33.3%）与曼月乐组（33.3%）比较，差异无统计学意义（P=1.000）。
2.4不良反应
本文26例病人治疗过程中均未发生血栓栓塞性疾病等严重不良反应。MA组病人中有6例发生体质量增加等不良反应，曼月乐组中有3例发生点滴阴道流血等不良反应。曼月乐组的不良反应发生率（18.7%）明显低于MA组（60.0%），差异有统计学意义（P=0.046）。见表1。
3讨论
3.1宫腔镜联合药物治疗的有效性
宫腔镜直视下可全面评估病灶位置与范围、两侧宫角及宫颈受累情况，高度选择性地切除可疑病灶，减轻肿瘤负荷，从而提高后续孕激素治疗的效果。另外，与传统的分段诊刮相比，宫腔镜直视下的定点活检可降低疾病的漏诊率，减少正常子宫内膜损伤，从而提高CR后的妊娠率。2019年《早期子宫内膜癌保留生育功能治疗专家共识》[1]推荐宫腔镜直视下活检获取子宫内膜标本。宫腔镜作为一种诊疗手段并不会增加子宫内膜癌复发和转移的风险[5-6]，但术中应尽量降低膨宫压力、缩短操作时间。
孕激素是子宫内膜癌保守治疗的基础和首选药物，通过抑制雌激素作用使子宫内膜发生萎缩，还有使子宫内膜向分泌期转化、抑制内膜细胞有丝分裂、上调人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源（PTEN）蛋白以及下调蛋白激酶B（AKT）磷酸化等作用[7-10]。口服大剂量孕激素治疗子宫内膜癌的CR率为70%～80%，达到CR的中位时间为6～9个月[11]。曼月乐是一种新型的功能节育器，每天恒定释放20 μg的左炔诺孕酮至宫腔，具有孕激素直接作用于子宫内膜而全身不良反应小的优点，而且使用方便，没有漏服、误服现象，病人依从性高。本研究结果显示，宫腔镜联合药物治疗子宫内膜癌的CR率为92.3%，复发率为8.3%，治疗后有较高的CR率及较低的复发率，与相关研究结果一致[12-13]。本研究结果还显示，曼月乐与大剂量孕激素治疗效果相似，但不良反应发生率低。
3.2宫腔镜联合药物治疗的适应证
本文研究病人纳入标准强调病变局灶（直径≤2 cm）而非弥漫，如果病变弥漫，宫腔镜下内膜组织切除过多可能导致宫腔形态改变或宫腔粘连等严重并发症发生，从而影响妊娠，也就违背了保留生育功能治疗的初衷。肿瘤直径>2 cm为影响子宫内膜癌预后的高危因素[2]，故本研究纳入病人需满足病变局灶且直径≤2 cm。
分析国内外指南，保留生育功能治疗首先需评估子宫内膜癌的分级与分期[1，14-19]。本研究纳入标准为高分化子宫内膜样腺癌且局限于子宫内膜的FIGO Ⅰ期病人。子宫内膜癌淋巴结转移的概率与肿瘤分级和肌层浸润深度相关，Ⅰ期高分化时盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移的风险为1%～5%，合并卵巢恶性肿瘤或转移到卵巢的风险为1%[1]。
3.3宫腔镜联合药物治疗的妊娠结局
由于年轻子宫内膜癌病人多合并肥胖、PCOS、不孕症等影响自然妊娠的因素，且孕激素内膜薄化作用及多次内膜活检可能损伤子宫内膜、促排卵治疗有诱导复发的风险，本研究获得CR的病人建议使用辅助生殖技术助孕。本研究病人的妊娠率为33.3%，较國内外宫腔镜联合药物治疗研究报道的妊娠率低[4，20-26]。分析可能原因：经济因素使一些病人对一次或多次IVF-ET望而却步;子宫内膜容受性低下导致无法移植或移植后生化妊娠。
综上所述，宫腔镜电切术联合孕激素为基础的药物治疗局灶早期子宫内膜癌是有效的，获得CR后通过辅助生殖技术可以完成生育，但促排卵过程中高雌/孕激素状态对子宫内膜癌的影响尚无定论，期待多中心大样本的高质量临床研究明确。
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（本文编辑 黄建乡）
