赵荣华 王道涵 曲天歌 孙静 包蕾 高英杰 崔晓兰
摘要 目的：探討柏艾胶囊对自发性高血压模型、卒中型自发性高血压模型及肾动脉狭窄性高血压模型大鼠血压的影响。方法：将大鼠随机分为正常血压大鼠（wky）对照组/假手术组、模型对照组、卡托普利阳性药对照组（5.4 mg/kg）、柏艾胶囊大、中、小剂量组（6.42 g/kg、3.24 g/kg、1.62 g/kg），采用自动血压记录仪测量给药前后大鼠尾动脉血压。结果：柏艾胶囊大、中、小剂量组（6.42 g/kg、3.24 g/kg、1.62 g/kg）均可不同程度降低SHR模型大鼠的血压值，与模型对照组比较，给药2周后各给药组血压值降低，且差异有统计学意义（P<0.01），停药4周后血压值仍见不同程度降低，且差异有统计学意义（P<0.01）;柏艾胶囊大、中剂量给药组（6.42 g/kg、3.24 g/kg）可不同程度降低SHRsp模型大鼠血压值，与模型对照组比较，给药1周后血压值明显降低，且差异有统计学意义（P<0.01），停药4周后柏艾胶囊大剂量组（6.42 g/kg）血压值仍显著降低，且与模型对照组比较，差异有统计学意义（P<0.01）;柏艾胶囊大、中、小剂量组（6.42 g/kg、3.24 g/kg、1.62 g/kg）均可不同程度降低肾动脉狭窄模型高血压大鼠血压值，与模型对照组比较，给药1周后，各给药组血压值降低，且差异有统计学意义（P<0.01）。结论：柏艾胶囊具有降低原发性高血压和肾性高血压的作用。
关键词 柏艾胶囊;自发性高血压模型;卒中型自发性高血压模型;肾动脉狭窄性高血压模型;靶器官;不良反应;肝阳上亢型;肝肾阴虚
Study on the Antihypertensive Effect of Boai Capsule on Different Types of Hypertension Model
ZHAO Ronghua1，WANG Daohan2，QU Tiange3，SUN Jing1，BAO Lei1，GAO Yingjie1，CUI Xiaolan1
（1 Institute of Chinese Meteria Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078; 3 Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）
Abstract Objective：To evaluate Boai Capsule on rat blood pressure effects of spontaneously hypertensive model，type of spontaneously hypertensive stroke model，and renal artery stenosis hypertensive model.Methods：Rats were randomly assigned into a wky group or sham-operation group，a model control group，a captopril positive medicine control group （5.4 mg/kg），a large dose，a medium dose and a low dose of Boai Capsule group （6.42 g/kg，3.24 g/kg，1.62 g/kg）.Before and after dosing Bo-Ai Capsule，the rat tail artery blood pressure was measured by using automatic blood pressure recorder.Results：The large，medium，and low dose groups （6.42 g/kg，3.24 g/kg，1.62 g/kg） of Boai Capsule can reduce the blood pressure value of SHR model rats to varying degrees.Compared with the model control group，after 2 weeks of administration，the blood pressure value of each administration group decreased，and the difference was statistically significant （P<0.01）.The blood pressure value still decreased to varying degrees after stopping the drug for 4 weeks，and the difference was statistically significant （P<0.01）.The large and medium dose administration group of Boai Capsule （6.42 g/kg，3.24 g/kg） can reduce the blood pressure value of SHRsp model rats to different degrees.Compared with the model control group，the blood pressure value was significantly reduced after 1 week of administration，and the difference was statistically significant （P<0.01）.The blood pressure value of the large dose of Boai Capsule group （6.42 g/kg） was still significantly reduced after 4 weeks of discontinuation，and the difference was statistically significant compared with the model control group （P<0.01）.Compared with model group，the blood pressure of renal artery stenosis hypertensive model rats decreased significantly in large，medium and low dose groups （6.42 g/kg、3.24 g/kg，1.62 g/kg） of Boai Capsule after dosing one week and the difference was statistically significant （P<0.01）.Conclusion：Boai Capsule had effects of decreasing blood pressure of spontaneously hypertensive and renal artery stenosis hypertensive models.
Keywords Boai Capsule; Spontaneous hypertension model; Stroke medium spontaneous hypertension model; Renal artery stenosis hypertension model; Target organ; Toxic and side effects; Hyperactivity of liver yang; Deficiency of liver and kidney yin
中圖分类号：R285.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.06.010
柏艾胶囊源于传统古方，具有滋阴凉血、泻火平肝之功效，在多年的临床应用中显示，对阴虚阳亢、肝火亢盛型高血压有显著疗效，前期实验也研究了其对犬血流动力学的影响[1]，为进一步证实其治疗高血压的疗效，我们又进行了进一步的动物实验，以便为临床应用提供实证依据。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 动物 自发性高血压模型大鼠（SHR），3个月龄，体质量（210±20）g，雌雄各半，购自上海第二医科大学实验动物科学部，合格证号：医动字第02-23-6号;卒中型自发性高血压模型大鼠（SHRsp），3个月龄，体质量（210±20）g，雌雄各半，购自中国医学科学院北京阜外医院;维斯塔尔（Wister）大鼠，体质量（230±10）g，购自中国医学科学院实验动物研究中心，合格证号SCXK11-00-0006。实验条件：屏障环境，SPF级，恒温，温度24 ℃，恒湿，湿度55%，饲养，自由进水和食物。本实验符合美国国立卫生研究院（NIH）及北京市实验动物伦理委员会规定，并经过中国中医科学院中药研究所动物伦理委员会批准（伦理审批号：208Z019）。
1.1.2 药物 柏艾胶囊，由中国中医研究院中药研究所剂型室提供;阳性对照药卡托普利片（中美上海施贵宝制药有限公司，批号：140201）。柏艾胶囊大、中、小剂量分别为6.42 g/kg、3.24 g/kg、1.62 g/kg（小剂量为临床等效剂量，中剂量为其2倍量，大剂量为其4倍量），阳性对照药卡托普利片（开博通片）按临床等效剂量换算为5.4 mg/kg，小鼠按0.2 mL/10 g等容不等浓，灌胃给药。
1.1.3 试剂与仪器 自动血压记录仪（爱安德公司，日本，型号：SP-01）;电子分析天平（Ohaus Corp.Brock公司，美国，型号：AR1140）;戊巴比妥钠（国药集团化学试剂有限公司，批号：20120306）;无水乙醇（北京化工厂，批号：20100426）;蒸馏水（屈臣氏，批号：GB/T10792）。
1.2 方法
1.2.1 对自发性高血压大鼠（SHR）血压模型的影响 取SHR大鼠50只，适应性喂养1周，正常进食、进水。采用尾动脉间接法检测大鼠的基础血压，一周内按定时检测3次，参照基础血压值将动物分为模型对照组、阳性药对照组、柏艾胶囊大、中、小剂量组，每组10只，同时设正常血压大鼠（wky）对照组。柏艾胶囊及阳性药组灌胃给予相应药物，2次/d，2 mL/次，wky对照组和模型对照组在同等条件下给予等量蒸馏水。给药1周后，经尾动脉检测收缩压，每周检测1次并记录。待血压下降平稳后停药，观察停药后不同给药组及对照组间血压变化的比较情况[2-3]。
1.2.2 对卒中型自发性高血压大鼠（SHRsp）血压模型的影响 取合格大鼠40只，适应性喂养1周，正常进食、进水。1周后尾动脉间接法检测大鼠基础血压，一周内按定时检测两次，参照检测的基础血压值将实验动物分为模型对照组、阳性药对照组、柏艾胶囊大、中、小剂量组，每组8只。同时设wky对照组。柏艾胶囊及阳性药组灌胃给予相应药物，2次/d，2 mL/次，对照组在同等条件下给予等量蒸馏水。给药1周后，经尾动脉检测收缩压，每周测量1次并记录。待血压下降平稳后停药，观察停药后柏艾胶囊给药组及对照组间血压变化情况[4]。
1.2.3 对肾动脉狭窄性高血压大鼠血压模型的影响 取健康Wister大鼠，雌雄各半，手术前尾动脉测基础血压，确定在正常范围后，戊巴比妥钠按4 mg/100 g剂量腹腔注射麻醉，仰位固定，无均操作下腹部正中切口，分离左肾动脉，在近肾门端用内经为0.2 mm的自制动脉夹夹住肾动脉，造成肾动脉狭窄。然后关闭腹腔。术后第2周后开始测尾动脉血压，1次/周，选择血压较基础血压上升40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以上的大鼠用于实验。将大鼠按血压测量的均值分为假手术对照组、模型对照组、阳性药对照组、柏艾胶囊大、中、小剂量组。柏艾胶囊及阳性药组给药2次/d，对照组在同等条件下给予等量蒸馏水。给药1周后，经大鼠尾动脉监测血压，每周测量并记录1次[5-6]。
1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，使用单因素方差分析，方差齐采用t检验，方差不齐使用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 对自发性高血压大鼠（SHR）血压模型的影响 模型对照组血压明显升高且呈现持续上升趋势，与wky对照组比较差异有统计学意义（P<0.01）;柏艾胶囊大、中、小剂量组血压明显降低，且基本保持于稳定水平，从给药第2周开始大鼠血压与模型对照组比较差异有统计学意义（P<0.05，P<0.01），停药后第2周开始血压有一定回升，但停药4周后柏艾胶囊大、中、小剂量组血压与模型对照组比较仍明显降低（P<0.01）。见表1，图1。
2.2 对卒中型自发性高血压大鼠（SHRsp）血压模型的影响 模型对照组血压明显升高，与wky对照组比较差异有统计学意义（P<0.01）;柏艾胶囊大、中剂量组的血压值在给药第1周时显著降低，与模型对照组比较差异有统计学意义（P<0.01），停药后大鼠血压均有一定回升，但4周后柏艾胶囊大剂量组血压与模型对照组比较仍明显降低（P<0.01）。见表2，图2。
2.3 对肾动脉狭窄性高血压大鼠血压模型的影响 造模前，模型对照组血压与假手术组血压比较差异无统计学意义（P>0.05），造模后模型对照组血压与假手术组血压比较明显升高（P<0.01），且模型对照组大鼠的血压值有持续升高的趋势;柏艾胶囊大、中、小剂量组血压值明显降低，且基本保持在稳定水平，给药第1周开始，柏艾胶囊3个剂量组血压值明显降低，与模型对照组比较差异有统计学意义（P<0.01）。见表3，图3。
3 讨论
高血压是由多基因遗传与环境及多种危险因素相互作用而导致动脉血压增高为主要临床表现的一种疾病[7-10]。中医学文献没有“高血压”的名称，但根据高血压的临床症状，应归属于中医“眩晕”“头痛”“肝风”“中风”等病证。本病的发生主要与阴虚阳亢，脏腑功能失调有关。病位主要在肝、肾两脏，但亦与心肺脾相关。病因主要为风、火、痰、虚。由于各种原因导致肾阴不足、水不涵木，肝阳偏亢。正如上海中医文献馆编辑的《中风专辑、馆员心得》所载：“关于本病的病因诊治，根据叶天士的理论，认为人事变化、年岁递增，饮食不调，积劳过甚，房事失节等等，都能促使体内阳气大变、精血耗衰，导致水不涵木，木失滋荣，则肝阳偏亢、肝阴不足。而肝为藏血之脏，阴不足则血燥、化火化风、风火相煽、熬液成痰、阻塞络道，蒙蔽清窍，于是头目眩晕、率然跌仆……”。形象的描述了高血压的发生发展过程。阴虚贯穿于疾病的始终，但有轻重缓急之不同。初中期，阴虚不甚，主要以阳亢症候为主。阴虚阳亢是高血压常见的基本證型（此时多无靶器官的损害）。随着病情的发展变化及病程的迁延，阴虚日重、阳气相对更旺，反过来又耗伤阴液，最终而致阴阳两虚。同时兼可见痰湿瘀火诸证。
高血压的中医分型分为肝阳上亢型、肝肾阴虚型、阴阳两虚型、阴虚阳亢型和风痰兼夹型5类，多由环境、情绪、年龄、生活习惯、药物影响或其他疾病诱发等综合因素影响而发病[11-15]，若长期得不到规范治疗易诱发多种心脑血管疾病[16]。患者长时间服用西药易引起肝肾功能损伤[17-18]，若配合或间接服用中药治疗则可在一定程度上缓解其潜在的风险。
柏艾胶囊作为中医复方，具有一定的舒张血管作用，中医理论认为其具有滋阴凉血、泻火平肝之功效，在多年的临床应用中显示，对阴虚阳亢、肝火亢盛型高血压有显著疗效。本实验发现，柏艾胶囊对原发性、继发性高血压模型大鼠均有明显地降压作用，且作用时间可维持到停药后4周以上，因此我们可认为柏艾胶囊是一种较好的中药降血压药，具有较好的开发应用价值，对于其降压的药理机制还有待进一步研究。
本实验发现，中药复方柏艾胶囊可显著降低3种不同类型高血压动物模型的血压值，研究发现其降压时间稳定且维持时间较长，具有价廉、不良反应小、对靶器官影响不大等优点，降低长期使用带来的健康危害，一定程度上为高血压的治疗提供新的治疗方案，值得临床进一步开发研究。
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（2019-09-19收稿 責任编辑：王明）
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