癌症及其防治 浙江省萧山中学
孙旭科 一、课本差异（以浙科版新旧教材比较为主）
项目 浙科版旧教材 浙科版新教材 学习目标 什么是细胞癌变 说明癌细胞的主要特征， 讨论恶性肿瘤的防治措施 位置 必修一第四章第二节 必修一第四章第一节 内容 ① 但是这种细胞（Hela 细胞）的染色体已经不正常了，已经不是原来的细胞了。所以不能说原来的海拉细胞一直存活到现在 这句话已经删掉 ② 人的细胞一般只能分裂50~60 次，可是癌细胞的分裂次数是无限的。
正常细胞一般只能分裂 50~60 次，可是癌细胞的细胞周期失控，不受正常生长调控系统的控制，能持续的分裂与增殖，其分裂次数是无限的。
③ 癌细胞表面这种蛋白质很少或缺失，所以癌细胞容易在组织间转移 癌细胞表面这种蛋白质很少或缺失，易于从肿瘤上脱落。许多癌细胞具有变形运动能力，容易在组织间转移。
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癌细胞还常常具有下面的特点：核形态不一，并可出现巨核、双核或多核现象；代谢旺盛，蛋白质合成及分解代谢都增强，但合成代谢超过分解代谢；线粒体功能障碍，即使在氧供应充分的条件下也主要依靠糖酵解途径获取能量；正常细胞在体外培养时表现为贴壁生长和会合成单层后停止生长的特点，即接触抑制现象，而肿瘤细胞即使堆积成群，仍然可以生长。
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癌变的内因往往与原癌基因和抑癌基因发生改变有关。原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持正常细胞周期所必须的。抑癌基因也称抗癌基因，其产物能够抑制细胞增殖，促进细胞分化和抑制细胞迁移等。癌的发生往往与原癌基因的激活和抑癌基因功能的丧失有关。
⑥ 引起癌变的因素称为致癌因素。致癌因素很多，如各种射线、许多种无机或有机化合物（如吸烟时烟雾中的物质）、许多种病毒等。
癌变的外因称为致癌因子。致癌因子有很多，包括物理因子，如紫外线、电离辐射等；化学因子，如吸烟时烟雾中的物质、亚硝酸盐等；生物因子，如某些病毒、细菌、霉菌等。
⑦ 建议活动：收集有关癌症防治的资料 该内容已经删掉
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P134 课后习题第 3 题：
研究发现：直肠癌患者体内存在癌细胞和肿瘤干细胞。用姜黄素治疗，会引起癌细胞内BAX 等凋亡蛋白高表达，诱发诱发癌细胞凋亡；而肿瘤干细胞因膜上具有高水平的ABCG2 蛋白，能有效排除姜黄素，从而逃避凋亡，并增殖分化成癌细胞。下列叙述错误的是（
）
A．肿瘤干细胞和癌细胞中基因的活动状态不同 B．肿瘤干细胞的增殖及姜黄素的的排除都需要消耗 ATP C．编码 BAX 蛋白和 ABCG2 蛋白的基因都属于原癌基因 D．用 ABCG2 抑制剂与姜黄素联合治疗，可促进肿瘤干细胞凋亡 解读：
1、教材位置的改变：旧版本教材中细胞癌变是放在细胞分化部分，突出细胞的癌变是异常分化，是一种细胞表型的变化，而浙科版新教材把细胞分化放在有丝分裂部分，与此相对应，新教材中出现“细胞周期失控”等描述，也为后面新出现的名词“原癌基因”、“抑癌基因”作铺垫。
2、细胞癌变的原因：旧版本教材中只讲了细胞癌变的外因，新教材中把细胞癌变的原因分为内因和外因，内因中提出原癌基因和抑癌基因的改变导致细胞癌变。
3、癌细胞的特点：新教材在学习目标中强调“说明癌细胞的主要特征”，与旧版本相比，有如下变化。（1）无限增殖，旧版本只简单描述无限增殖的现象，新版本深入解释无限增殖的原因：原癌基因激活和抑癌基因功能丧失→细胞周期失控→无限增殖，另外在细胞衰老中提出“端粒 DNA”的概念，也与无限增殖有关；（2）新版本描述癌细胞易转移时还提出，癌细胞具有变形运动能力，这使学生理解癌细胞从原生灶转移到继发灶需要穿过血管等更容易理解；（3）代谢异常，这部分内容是新教材新加的内容；（4）组织特性，这部分内容在旧版本选修三细胞培养中有，可以认为不是新加内容。
4、肿瘤防治：旧版本有“建议活动：收集有关癌症防治的资料”，此块内容在新版本中已删掉，但是新版本学习目标中比旧版本多“讨论恶性肿瘤的防治措施”，另外在细胞凋亡课后习题中有相关的习题。
二、细胞癌变的原因 在某些致癌因素的作用下，有的细胞会变得不受控制而无限增殖，这种细胞就是癌细胞，这种正常细胞发生突变而成为癌细胞过程称为癌变。引起癌变的因素有：
原癌基因 原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持正常细胞周期所必须的。
（1）原癌基因的发现过程
癌基因最早发现于诱发肿瘤的劳氏肉瘤病毒，它携带 src 基因，该基因对病毒的繁殖不是必要的，但当病毒感染鸡后可引起细胞癌变，导致肉瘤。
后来人们发现在鸡的正常细胞基因组中也有一个与病毒src基因同源性很高的基因片段c-src（病毒的 src 基因称为 v-src）。鸡体内的 c-src 基因编码一种与细胞分裂调控相关的蛋白激酶，它并不致癌。但由于它的发现源于病毒癌基因及其高同源性，因而称为原癌基因或细胞癌基因。表明该基因突变可能有致癌的危险。
逆转录病毒所携带的病毒癌基因，可能是由于这类病毒特殊的增殖方式而从宿主细胞中获得的。病毒中的癌基因由于碱基序列的改变，引起所编码的蛋白产物超活化或失去控制，最终导致肿瘤的形成。
在人类肿瘤中最早发现的癌基因是在 1982 年，是人类膀胱癌细胞的 H-ras 基因。
（2）原癌基因的种类及作用 迄今已报道的原癌基因已有 100 多个，这些基因与细胞的生长、增殖等基本功能有关。它们或编码生长因子、生长因子受体和蛋白激酶而在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用；或者编码 DNA 结合蛋白而参与基因的表达或复制的调控。
原癌基因在个体发育或细胞分裂的一定阶段十分重要，但在成体或平时却不表达或表达受到严格限制，当其发生突变或被异常激活时，产生的癌蛋白在性质或数量上异于正常，就可能导致细胞发生恶性转化。
按照这些原癌基因的产物的功能可将其分成如下几大类：
（3）原癌基因的激活与肿瘤的关系 基因突变：通过基因突变产生异常产物或使基因过度表达。如 ras 基因发生突变，导致恶性肿瘤膀胱癌、白血病、结肠等的形成。原癌基因在以下肿瘤中检出率相对较高：胆管癌88%、胰腺癌 81%、卵巢粘液腺癌 75%。
基因扩增：原癌基因出现多个拷贝，通过基因扩增而过度表达。如 myc 基因可扩增数百到数千倍。在神经母细胞瘤、乳腺癌、胃癌等细胞中都检测到原癌基因扩增现象。
染色体易位：原癌基因从染色体的正常位置易位到其他染色体的某个位置，造成原癌基因附近区域的重排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化，如慢性粒细胞白血病 9 号染色体上原癌基因 abl 易位至 22 号 bcr 位点，形成了一种结构与功能都异常的融合基因 bcr-abl，它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化，；或者或原癌基因通过易位插到强力启动子附近，使原癌基因过度表达。
抑癌基因 抑癌基因又称抗癌基因，其产物能够抑制细胞增殖，促进细胞分化和抑制细胞迁移等。
（1）抑癌基因的发现
证明抑癌基因存在的最早的证据来自体细胞杂交：肿瘤细胞与正常细胞融合后几乎都产生非肿瘤杂种细胞。这些结果说明正常细胞提供了能抑制肿瘤表型的遗传信息，而肿瘤细胞缺乏这一遗传信息，从而使正常细胞转变为肿瘤细胞。
这些杂种细胞容易丢失染色体，当来自正常细胞的染色体丢失后，杂种细胞常常返回到致癌状态。发现致癌转变与特定正常染色体的丢失相关后，人们得出结论：这些染色体带有肿瘤细胞基因组中丢失的基因，正是这些基因能使癌细胞正常化。
人类遗传学为抑癌基因的存在提供了第二个证据：Kundson 统计分析了儿童视网膜母细胞瘤以及综合流行病学遗传研究模式与肿瘤的发病后，提出了著名的“二次打击”学说，即家族型与散发型视网膜母细胞瘤均起源于同一“发病基因”。家族型的第一次突变发生于生殖细胞，第二次突变则发生于视网膜组织的体细胞；而散发型两次突变发生于同一体细胞。
Cavenee 等证实了 Kundson 的假说。1986 年，人类第一个抑癌基因即视网膜母细胞瘤基因（Rb 基因）被分离、克隆与鉴定。
后来，又有研究者将正常的 Rb 基因导入缺乏 Rb 基因的肿瘤细胞，结果抑制了癌变表型。
第二个被发现和鉴定的抑癌基因是 p53 基因，它也是最出名、研究最多的抑癌基因，超过 50%的人类癌症与 p53 基因失活有关。
它的发现经历了由癌蛋白、原癌基因到抑癌基因的复杂的认识过程。1979 年，Linzer 等发现了一种位于细胞核内、分子量为 53 Kd 的磷酸化蛋白（P 53 蛋白），在 SV 40 感染或转化的细胞中，这种蛋白能与 SV 40 抗原结合成蛋白复合体， P 53 蛋白被认为是能与 SV 40 抗原作用的癌蛋白。进一步的实验又证实，物理、化学和生物等致癌因子转化的细胞中也有 P 53 蛋白存在。并且观察到静止期的细胞经有丝分裂素刺激后， P 53 蛋白的合成显著增加。
p53 基因又被认为是存在于正常细胞和组织中的原癌基因。
1989 年以后，随着分子生物学等基础学科的进展，Eliyahu 等发现参与细胞转化及 ras基因协同作用的 p53 基因不是野生型而是突变型， p53 基因作为抑癌基因才被普遍接受。
（2）抑癌基因的种类及作用 迄今科学家已从细胞中分离鉴定出大约 100 余种抑癌基因，最常见的如 Rb 基因、p53基因、APC 基因、nm23 基因等。
抑癌基因正常时起到抑制抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用。许多肿瘤中均存在抑癌基因两个等位基因的缺失或失活，抑癌基因在突变或缺失后便失去了抑癌的功能。然而单一等位基因的突变不能抑制基因的功能，只有两个等位基因同时突变后，基因才失去正常的抑癌功能。
三、癌细胞的特征 （1）无限增殖
癌细胞的无限增殖除了与前面介绍的原癌基因的激活以及抑癌基因的抑制有关外，还与癌细胞的免疫逃逸有关，这个将在下面癌症的治疗中进行介绍。另外还与端粒及端粒酶有关。
端粒是位于真核细胞线性染色体末端的特殊结构，由简单的 DNA 串联重复序列和一系列相关的蛋白质组成，即 DNA 蛋白质复合物。以人的染色体为例，端粒 DNA 具有一条富含 GT 的单链，比它的互补链富含 CA 的单链多出 50~400 个核苷酸，因此在端粒的末尾处形成一条没有配对的 3’单链，称为 3’悬突。
端粒酶是由小分子 RNA 和蛋白质组成的一种特殊核糖核蛋白逆转录酶。端粒酶的主要特征是自身携带 RNA 模板。主要功能是合成端粒 DNA，使端粒出现多个重复序列而不断延长，补充细胞分裂中丢失的端粒，形成肿瘤细胞的永化。
对端粒酶的活性起调控作用研究最多的是蛋白组分催化亚单位 TERT，也是最为重要、最关键的限速酶。TERT 基因转录的激活因子主要有 c-Myc、Sp1、雌激素等。
E 盒（E-box）是转录因子 Myc/Max/Mad 网络系统的结合位点，直接关系到癌基因激活与端粒酶活化。C-Myc 与 Max 蛋白可形成异二聚体，结合于 TERT 启动域的两个 E 盒处，进而激活 TERT 基因的转录；TERT 基因负向调控主要有三个途径，其中一个途径是 Mad/Myc途径，Mad 与 Max 形成蛋白复合体并结合于 TERT 基因的同一区域，但是 Mad/Max 复合物抑制 TERT 基因的转录。
（2）
易转移 肿瘤转移是指肿瘤细胞在患者体内从原发部位向远处播散，到达继发组织或器官后得以继续增生生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。
肿瘤细胞浸润转移涉及肿瘤细胞之间以及肿瘤细胞和基质之间的多个步骤和分子反应。肿瘤转移的这种多步骤级联过程被形象地称为转移瀑布。
①细胞黏附与肿瘤转移 细胞间黏附能力的下降的主要原因是肿瘤细胞表面黏附分子的改变，使细胞与细胞之间以及细胞和细胞外基质（ECM）之间的黏附力减弱，肿瘤细胞从原发灶中脱离出来。黏附分子包括钙黏蛋白家族、整合蛋白家族、免疫球蛋白超家族、选择素家族和透明质酸家族等。
②ECM 降解与肿瘤转移
ECM 是由蛋白聚糖和糖蛋白凝胶以及包埋于该凝胶中构成三维网架结构的各型胶原纤维和弹性纤维组成。ECM 起着支持和将不同组织分隔的作用。肿瘤细胞能够分泌 ECM 降解酶，降解肿瘤细胞临近的 ECM。ECM 降解酶主要分为 5 类：丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬酰胺蛋白酶、糖苷酶和基质金属蛋白酶。
③运动迁移与肿瘤转移 具有高转移能力的肿瘤细胞往往同时具有活跃的运动迁移能力。细胞骨架系统重排引起的细胞运动能力的改变，是肿瘤细胞改变运动能力的主要方式。研究发现，许多跟转移相关的基因都引起了肿瘤细胞骨架系统的改变，从而造成肿瘤细胞伪足等与细胞运动相关的结构的变化。
④血管生成与肿瘤转移 肿瘤的恶性增生和浸润转移均依赖新生血管的形成，而肿瘤细胞诱导血管生成的能力是肿瘤灶形成和发展的基础。肿瘤既需要生成血管以获得营养、排出废物，又需要通过血管完成癌细胞转移。研究表明，肿瘤细胞可产生与新生血管的形成密切相关的生长因子，如血管内皮细胞生成因子（VEGF），VEGF 的过表达可促进肿瘤的发展，而肿瘤发展又会刺激 VEGF的过表达。
（3）能量代谢异常 癌细胞存在着广泛的能量代谢异常，是其最显著的特征之一。根据营养物质的种类不同，癌细胞的能量代谢异常可分为糖代谢异常、脂肪代谢异常和蛋白质代谢异常，并以糖代谢异常最为突出。
早在 1927 年，Warburg 等发现了癌细胞的能量代谢异常，即在有氧环境下，癌细胞优
先进行糖酵解，并产生大量的乳酸，称之为“有氧糖酵解”，被认为是癌细胞所具有的普遍特征。
癌细胞为什么会发生糖代谢异常，一种观点认为，是癌细胞所处的环境因素改变促使癌细胞发生能量代谢的转变。随着肿瘤组织的生长增大和扩散，微环境中无法满足癌细胞的营养需求，造成癌细胞的缺氧和缺氧诱导因子的表达，使癌细胞发生一系列的适应性反应：葡萄糖转运体和糖酵解关键酶表达增加，线粒体呼吸功能受到抑制，能量代谢从氧化磷酸...
