癌症研究 0 200 年
? ? 中国医学论坛报? ? 日前全文刊登了? ? 新英格兰医学杂志? ? 创刊两百年的纪念文章 ——? ? 癌症研究 0 200 年? ? ，特此转载，尤其是在今年一季度数据医药消费数据显示抗肿瘤药物高速增长的背景下更加有意义。
癌症研究初露萌芽
?新英格兰医学杂志?(NEJM)创刊 200 年以来，肿瘤研究已经从过去的“黑匣子〞状态过渡到了今天的“蓝图〞规划阶段。在 NEJM 出版的前 100 年，医生可以对肿瘤进行观察、称重并测量，但是研究肿瘤细胞内在机制的手段却不多。一些敏锐的观察者具有超前意识，这其中包括 Rudolf Virchow 在 1863 年利用显微镜推断出肿瘤细胞的起源以及 Stephen Paget 在 1889 年提出了肿瘤转移的“种子-土壤〞假说，后者提出的理论得到了广泛认可并沿用至今。其他重要的进展还包括 1911 年 Peyton Rous 发现导致禽类罹患癌症的病毒以及 1914 年Theodor Boveri 提出肿瘤可能是由染色体变异引起的理论。
A DNA 的发现翻开癌症 “ 黑匣子〞
真正揭开这个“黑匣子〞时间是在 1894 年，洛克菲勒大学教授 Oswald Avery 报道了他的精美清晰的肺炎球菌试验结果，说明细胞是通过 DNA 而不是蛋白质进行信息传递的。他的研究直接导致 1953 年 Watson 和 Crick 发现了 DNA的双螺旋结构。8 年后，Nirenberg 及其同事破译了遗传密码并建立了生物学的中心法那么，即遗传信息经 DNA 传递给 RNA 并最终合成蛋白质。之后，一些完全出乎意料的发现打破了这一法那么并提醒我们事情并不总是按照常理那样发
Temin 和 Mizutani 发现信息传递可以从 RNA 到 DNA 逆转录，这一发现对医学有着极其重要的影响，特别是肿瘤医学。早期的研究者发现 DNA 是一个非常大的分子，这种分子很难进行实验室研究。1970 年，Smith 和 Wilcox 鉴定出了对细菌有保护作用且可以在特异的限制性位点剪切 DNA 的酶，从而解决了这一问题。这些发现引发了分子生物学变革并促生了生物技术产业，同时也为基因组测序奠定了良好的根底。
向癌症开战
针对癌症的研究耗资不菲。好在美国国会通过国家癌症法案局部地解决这一问题。这在无形中扩大了国家癌症研究所〔NCI〕的作用，该机构是美国国立卫生研究院创立(NIH)的第一个以疾病为导向的机构。该法案由尼克松总统1971 年 12 月 23 日签署正式成为美国法律的一局部。从此美国国立卫生研究院又肩负了一个新的任务:"支持研究的进行以及研究成果应用，以减少癌症的发病率和死亡率。〞强调对科研成果的应用是 NIH 的新任务，而过去这并不是 NIH的使命。虽然国会消灭癌症的热情主要来源于少数临床应用的进展，但是 85%的新资金仍投向了根底研究。在 20 世纪 80 年代初顶峰期时，NCI 的资金占了美国国立卫生研究院 23%的预算，资助了美国 53%的分子生物学研究。
癌症治疗的里程碑
图 图 1 1 ：癌症治疗的里程碑事件
手术是治疗癌症的第一个武器
在实验室几个小时就可以完成的实验，在临床却需要几个月甚至几年，所以实验室研究虽然硕果累累，但临床上却进展很慢。图一和图二描绘的是肿瘤相关的四个领域——肿瘤治疗、肿瘤的预防和筛查研究、病毒和肿瘤疫苗的开展以及控烟——在过去两个世纪以来的进展。
在肿瘤的治疗中，手术是第一个可用的治疗手段。1809 年，Ephraim McDowell 在没有使用麻醉药的情况下摘除了一个卵巢肿瘤，这为肿瘤可以通过手术治疗提供证据。1846 年 John Collins Warren 第一例公开使用麻醉药的报道以及 1867 年 JosephLister 引入的消毒技术为 19 世纪到 20 世纪间许许多多
的“第一例〞外科癌症手术铺平了道路。这些具有创新精神的外科医生甚至表示任何部位的肿瘤都可以手术切除。
图 图 2 2 ：癌症预防领域的划时代事件
对肿瘤手术最深远的影响发生在 1894 年，彼时，正是 William Halsted医生将乳腺癌根治术引入到肿瘤手术治疗当中来。他施行该手术是基于乳腺癌以离心的方式从原发肿瘤向周围组织扩散这一假设而进行的。Halsted 建议整体切除周围组织，甚至切除累及肱骨的组织。尽管缺乏证据支持，整体切除似乎成了公认的“癌症手术〞。不过整体切除这种手术方式遭到了一位叫 Bernard Fisher 的外科医生的质疑。基于啮齿动物肿瘤试验，Fisher 提出乳腺癌早期是通过血液和淋巴组织传播的。他推测淋巴结受累仅仅是一个广义的疾病蔓延的迹象。根治性乳房切除术既切的太多也切的太少：对小的肿块切的太多，对已经发生转移的大的肿块切的太少。
在一系列由 Fisher 领导的美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组实施的临床试验中，他明确指出如果手术辅以化疗、放疗或联合化放疗，乳腺癌根治术和单纯切除肿瘤没有什么差异。Fisher 的研究同时说明，小的根治手术加化疗或者放疗同样可以减少复发率。这些研究革命性地改变了乳腺癌的治疗，癌症手术也变得更加有效，复发率更少。
放射治疗的时代
放射治疗的时代开始于 1895 年，伦琴当时发现了 X 射线；Pierre 和 Marie Curie 于 1928 年发现了镭，该发现加速了放疗的进展。1928 年，分割的放射治疗可以治愈头颈部的肿瘤，这是放疗的一个里程碑。现代放射治疗开始于1950 年引入的放射性钴远距离治疗。此后，藉由计算机技术的进步，放疗科医生可以精确的把电子束的能量定位到肿瘤所在部位而不伤及周围正常组织。手术和放疗已经成为更有效的手段，不但复发率更少并且可以结合其他治疗。
不过，到了 20 世纪 50 年代，无论肿瘤手术切的多么彻底、放射治疗有多么的好、或者用多高的放射剂量，通过手术、放疗或者两者结合治疗肿瘤的效果变差了。大约只有三分之一的肿瘤可以通过这两种方法单独或联合治愈。
化疗登上历史舞台
Paul Ehrlich 是 19 世纪末 20 世纪初利用化疗药物治疗癌症第一人。自从二十世纪初开展出移植肿瘤的动物模型后，研究人员在 20 世纪前半叶致力于在基于小鼠模型中建立可靠的能预测抗人类肿瘤的活性的筛选系统。然而，他们的努力大局部没有成功。局部原因是测试人类新基因的能力有限。这期间有两件
事为抗癌药物的未来带来了希望：1943 年耶鲁大学的研究人员用氮芥对淋巴瘤进行了治疗以及1948年Farber研究所的报告认为叶酸可以诱导儿童白血病的暂时缓解。1955 年，上述两个发现点燃国际其他研究机构开发抗肿瘤药物的热情。在这之后，肿瘤化疗在争议声中启动。在这期间科学家取得的重大进步包括 20世纪 60 年代中期有确凿的证据说明联合化疗可以治疗儿童白血病和成人的分化成熟的霍奇金淋巴瘤。
手术和放疗联合辅助化疗的治疗方案说明：化疗有缓解病症的效果。医生们开始接受了化疗。20 世纪 70 年代中期，乳腺癌辅助化疗的两个具有里程碑意义的研究发表：一个来自 NSABP，1975 年 Fisher 和他的同事测试了一个单一的化疗药物方案。另一个来自意大利，1976 年 Bonadonna 对一个组合化疗药物方案进行了测试。后一个研究评估的是由美国国立研究所开发的一个组合化疗方案〔环磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶〕，该研究是和米兰癌症研究所合作的。尽管可手术的乳腺癌患者大局部来自美国，但是当时的美国却没有大的研究中心愿意把化疗作为辅助治疗。这两项研究的结果呈阳性，研究得以继续进行。到 1991年，在化疗药物、激素、更好的早期诊断工具以及精心设计的临床试验的帮助下，乳腺癌的死亡率开始下降。
另一方面，乳腺癌辅助治疗的成功对其他癌症〔如大肠癌〕的术后药物治疗也存在借鉴意义。比方借助早期诊断、预防和辅助治疗的力量，在过去的四十年中，大肠癌的死亡率已经下降了 40%。
靶向治疗开辟新天地
癌症治疗的另一个典型变化发生在 2006 年，Druker 等人研究了靶向治疗药物〔伊马替尼〕在分子异常的慢性粒细胞白血病治疗中的疗效。该项研究证明针对特定异常分子的靶向治疗可以把某些癌症转变成可控制的慢性疾病。从那时起，化疗华美转身为为有针对性的治疗手段。并且现在癌症靶向治疗的主要研究内容就是寻找针对特定分子的靶向药物，最近，利用靶向药物在治疗一些难治性肿瘤上取得了相当的进展，其中就包括黑色素瘤和肺癌。
手术、化疗和放疗是治疗癌症的三架马车。在过去的 25 年中，免疫治疗已作为癌症治疗的重要组成局部。19 世纪 80 年代科学家发现抗体，尽管免疫学研究已经开展了将近 100 年；但是对癌症治疗的效果不大。1975 年，Khler 和 Milstein 通过培养融合的骨髓瘤细胞和小鼠的正常免疫 B 细胞的方法研制抗体。能够大量获得单一的抗体使抗体治疗癌症获得成功；自打 1997 年 FDA 批准利妥昔单抗治疗 B 细胞淋巴瘤以来，很多其他类型的抗体也获得了批准，这些抗体大局部是通过抑制肿瘤细胞外表生长因子受体来发挥作用的。
20 世纪 60 年代初，虽然无法控制体外的 T 细胞严重阻碍了肿瘤免疫的研究，但是明确了细胞免疫而不是体液免疫在实验癌症的免疫杀伤中起重大作用。1976 年 T 细胞生长因子〔后来称为白细胞介素-2〕的发现具有开创性，它刺激了之后大量关于这方面的试验以及人类癌症的细胞免疫反响的研究。1985年，使用白细胞介素-2 治疗转移性黑色素瘤和肾癌后复发的研究第一次清楚地说明，免疫治疗可抑制侵袭性转移性疾病的复发。白细胞介素-2 在 1992 年被批准用于治疗转移性肾癌、1998 年用于治疗转移性黑色素瘤。随着免疫治疗的深入研究以及广泛应用，癌症治疗变成了四架马车。
癌症的预防
预防癌症的重中之重是改变人们的生活习惯
无论癌症治疗变得容易，预防仍然是最重要的。图 2 显示了肿瘤预防方面三项重要突破：揭示病毒和肿瘤之间的关系、化学预防的方法以及吸烟在肿瘤发病中的作用。当了解肿瘤的发病原因后，改变人们的一些不良习惯成为癌症预防的首要因素。尼古丁是最有成瘾性的物质之一，众所周知，吸烟或者被动吸烟是迄今为止导致癌症的最常见原因，估计其导致的死亡占癌症死亡人数的 40%。早在 1912 年有人就认为吸烟可能与肺癌有关，到 20 世纪 50 年代流行病学证据最终加以确证。这些发现促使 1964 年吸烟和癌症间关系的研究报告的面世。1965年烟盒开始出现警示标志，1970 年烟草广告被禁止。种种措施使吸烟人数显著减少，在美国，吸烟人数锐减到 1950 年一半的水平。1990 年男性肺癌的发病率开始下降，随后 1991 年肺癌死亡率开始下降。
疫苗和药物也能扮演重要角色
迄今为止，创造癌症疫苗的历史性目标仅限于病毒引起的癌症。人类乳头瘤病毒于 1907 年被发现，但是它与子宫颈癌的关系直到 1976 年才确定，而用于防止年轻女孩感染人乳头瘤病毒的疫苗直到 2000 年才通过 FDA 的批准。乙肝病毒于 1967 年发现，1974 年确定该病毒与肝癌有关。1984 年的研究说明：可通过接种乙肝疫苗预防乙型肝炎和肝癌。自那时起，新生儿接种乙型肝炎病毒疫苗已成惯例。据估计，20%的癌症是由某种病毒引起的，因此疫苗的进一步开展有很好的前景。
使用药物可以有效的预防癌症。抗雌激素可以防止乳腺导管原位癌并减少乳腺癌的发病率，非那雄胺可以预防前列腺癌，而普通的阿司匹林可预防大肠癌。不过这种方法没有得到广泛应用，因为为了预防癌症，大量健康人却暴露于潜在的有毒物质中是不明智的。
积跬步以至千里
表 表 1 1 ：癌症研究之路上的重要发现
生存率的变化：从现在到未来
表 1 显示的是肿瘤重要发现的年表以及相应生存率的变化情况。图 1 和图 2 显示的是癌症的发病率和死亡率的变化。20 世纪 70 年代找到了成功的治疗方法后，儿童白血病和霍奇金淋巴瘤这些特定疾病的死亡率开始急剧下降。在引入更好的早期诊断和预防措施以及有效的辅助治疗常见的癌症后，乳腺癌和结肠癌的整体死亡率也开始下降。20 世纪 60 年代末，刚刚通过国家癌症法案之前，所有癌症的五年相对生存率为 38%，而现在是 68%。线性预测说明到 2021 年五年生存率会升高到 80%。美国自从 1990 年开始，癌症整体死亡率下降 24%。直线的预测说明到 2021 年，癌症整体死亡率将减少约 38 个百分点。
可以肯定，这些预测数字一定是被低估了。因为这些预测模型是建立在从现在到 2021 年防控措施为发生进展的根底上建立起来的。
将来会怎样？
2000 年人类基因组测序结果的公布对所有相关医学学科有着深刻的影响。测序的本钱使人们想起了摩尔定律，即每两年本钱减半。一个个体基因组测序花费只要一百美元，这在将来是不难实现的。基因组测序将来会是常规检查的工程。这样的公司已经存在。
第二代和第三代测序技术将会揭示癌症的复杂性并为病因找到缘由。将来我们会看到这样一个场景：癌症患者或者癌症风险较高的人会将基因组测序作为常规检查，用以比拟癌前病变和肿瘤组织，从中发现异常突变的基因，并以此为靶向药物的目标。如过这些场景是近年来靶向治疗领域进展的真实写照，那么可以预计，人们预防和治疗癌症的能力会变得更强。总而言之把癌症转变成可治愈或慢性疾病的前途是光明的，当然道路也是曲折的。
