肖云 李玉芳 乔大伟 卜平
[摘要] 胃食管反流病和慢性胆囊炎是我国高发疾病，临床上见到较多的胃食管反流病重叠慢性胆囊炎的患者，是诊疗中的难点，目前国内外关于胃食管反流病和慢性胆囊炎相关性研究较少。查阅文献发现，胃食管反流病和慢性胆囊炎重叠患病率较高，有共同的危险因素，发病均与手术、迷走神经异常、Cajal间质细胞异常、胆汁反流密切相关，临床表现相似，有相同的治疗药物。胃食管反流病和慢性胆囊炎关系密切，本文就胃食管反流病和慢性胆囊炎的相关性做一综述，为进一步研究胃食管反流病重叠慢性胆囊炎提供依据，为临床诊疗提供参考。
[关键词] 胃食管反流病;相关性;慢性胆囊炎
[中图分类号] R571 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2020）10（c）-0041-04
Progress on the relationship between gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis
XIAO Yun LI Yufang QIAO Dawei BU Ping
Department of Traditional Chinese Medicine， Medical College of Yangzhou University， Jiangsu Province， Yangzhou 225000， China
[Abstract] Gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis are high incidence diseases in China. Patients with gastroesophageal reflux disease combined with chronic cholecystitis are very common clinically， which is the difficulty in diagnosis and treatment. At present， there are few studies on the correlation between gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis at home and abroad. According to the literature review， the combined prevalence of gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis is high， and there are common risk factors. Surgery， abnormal vagus nerve， abnormal interstitial cells of Cajal， and bile reflux are involved in the occurrence and development of gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis. The clinical symptoms of gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis are similar， and both diseases have the same therapeutic drugs. Gastroesophageal reflux disease is closely related to chronic cholecystitis. This article reviews the correlation between gastroesophageal reflux disease and chronic cholecystitis， in order to provide a basis for further research on gastroesophageal reflux disease combined with chronic cholecystitis， and provide a reference for clinical diagnosis and treatment.
[Key words] Gastroesophageal reflux disease; Correlation; Chronic cholecystitis
全球人群的研究報告中每周至少发生一次胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）症状的患者约为13%[1]，胆石症发病率也很高，为10%～15%[2]。临床工作中发现两病都有较高的发病率，并且症状易发生重叠，易出现误诊、漏诊等情况。同时发现大量胃食管反流病重叠慢性胆囊炎的患者，治疗效果不理想，常反复发病，危害患者的身体健康，造成医疗资源的浪费。胆石症、慢性胆囊炎与胃食管反流病这两类上消化道疾病之间是否有关联，胃食管反流病重叠慢性胆囊炎是否是独立的疾病，对避免误诊漏诊、及早准确地采取干预措施有重要意义，是临床工作者需要重视的问题。为此，本文查阅了大量文献，现报道如下：
1 重叠患病率
阿扎提江等[3]通过填写胃食管反流病调查问卷（GERD-Q），前瞻性研究新疆维吾尔自治区人民医院的352例慢性胆囊炎患者与400例非慢性胆囊炎患者的GERD患病率，结果慢性胆囊炎组GERD患病率为27.8%，明显高于非慢性胆囊炎组的17.0%。徐丽苹[4]通过反流性疾病问卷调查、胃镜及24 h食管多通道腔内阻抗-pH监测研究慢性胆囊炎组及健康对照组患者各300例，发现慢性胆囊炎组GERD发生率为29.3%，明显高于健康对照组的3.0%。Dzhulai等[5]报道胆囊炎患有难治性GERD的风险是健康对照组的6.776（1.917～23.956）倍。以上研究均提示GERD与慢性胆囊炎关系密切，重叠患病率较高。
2 共同的危险因素
GERD的危险因素为高龄、男性、白人，摄入某类食物（高脂、辛辣、咖啡、巧克力、酒精），某些体位及运动（仰卧位、弯腰、举重、游泳、冲浪），肥胖尤其是腹围较大、吸烟、幽门螺杆菌感染、怀孕等[6]。慢性胆囊炎的危险因素为高龄、女性、怀孕、缺乏运动、快速减重、饮酒、高脂辛辣饮食、肥胖、高脂血症、糖尿病、幽门螺杆菌感染等[7]。可见，GERD与慢性胆囊炎有一些共同的危險因素，如高龄、肥胖、饮酒、高脂辛辣饮食、怀孕等。这可能是GERD易重叠慢性胆囊炎的基础，可能与运动障碍、内脏高敏感性、激素紊乱等有关，尚需进一步研究。
3 手术影响发病
胆囊切除术后导致或加重GERD。Shah等[8]证实胆囊切除术后十二指肠胃反流（duoenal gaslric reflux，DGR）与胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）发病率增加。术后胆囊储备胆汁功能丧失，胆汁排泄由间歇性和与进食有关变成持续性排入十二指肠，易反流入胃产生DGR，若此时出现胃潴留、胃扩张、胃压升高或高酸分泌状态，均可致病理性GER。李辉等[9]认为胆囊切除术后的上消化道症状大多数为食管源性的，其中88%为GER症状，且严重程度增加。荀林娟等[10]报道胆囊切除术后GERD发病率为11.50%（92/800）。Pozo等[11]认为胆囊切除术后，胃-幽门-十二指肠运动协调功能紊乱，胆囊收缩素的靶器官缺如，胃肠激素失调，且胆汁肠肝循环加速，Oddi括约肌收缩增强，十二指肠压力增加，导致或加重反流。
胃食管术后发生胆囊炎、胆石症。近年来贲门癌、食管癌术后及胃大部、部分切除术后并发胆结石、胆囊炎的病例报道屡见不鲜。Guo等[12]报道胃癌根治术后胆囊炎的发病率为33.1%（183/553），胆囊结石发病率为4.9%（27/553）。其发生机制尚不清楚，但与迷走神经的损伤密切相关。手术损伤沿食管前后壁下行的迷走神经主干或分布至胆囊的迷走神经分支后，一方面导致Oddi氏括约肌张力增高，胆囊及胆管扩张;另一方面导致胆囊收缩素、胃泌素等使胆囊收缩和Oddi氏括约肌松弛的激素分泌减少[13]。
4 迷走神经及Cajal间质细胞（ICC）在发病中的作用
GERD和慢性胆囊炎均为常见的动力障碍性疾病。GERD动力异常主要包括食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）功能障碍、胃排空异常。胆囊动力异常主要包括胆囊收缩功能减弱、胆囊张力低下、Oddi括约肌张力增加。胃食管和胆道系统的运动功能受神经、体液因素的调节。神经调节包括交感神经、副交感神经（主要为迷走神经）和肽能神经。其中主要由肽能神经组成的肠神经系统（enteric nervous system，ENS）作用最为重要，ENS、ICC、平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）组成的ENS-ICC-SMC网络结构是胃肠动力的基本功能单位，ICC是其信号传导的关键环节。GERD和慢性胆囊炎的发病均与迷走神经异常及ICC异常密切相关。
4.1 迷走神经异常
迷走神经异常导致胃食管、胆道系统的运动失调及感觉异常。运动方面，食管、胃相关手术常损伤迷走神经，使交感神经抑制功能占优势，致食管和胃肠功能失调、胆囊松驰、Oddi括约肌收缩[14]。感觉方面，迷走传入神经异常导致的内脏高敏感性是GERD发病的重要机制[15]，慢性胆囊炎患者对油腻辛辣食物的不耐受是否与内脏高敏感性有关尚需进一步研究。
GERD可能是迷走神经功能失调的结果。GERD的临床表现除了典型的食管症状（反酸、烧心），还包括食管外消化道症状（腹痛、嗳气等）及更广泛的消化道外症状（耳鸣、喷嚏、流涕、流涎、打鼾、声音嘶哑、喘憋、胸闷、胸痛、心慌气短、小儿烦躁哭闹、成人焦虑抑郁等）。这些症状都与迷走神经分支的效应器官（喉、会厌、外耳道、心脏、肺、食管、胃、十二指肠、胆囊等）有关[16]。慢性胆囊炎患者存在自主神经功能异常，且以迷走神经受损为主[17]。
4.2 ICC异常
ICC主要存在于食道、胃、十二指肠等消化道中，也分布于肝外胆管、胆总管和胆囊。ICC是ENS-ICC-SMC网络结构信号传递的关键一环，一方面，ICC可自发产生慢波并传导电兴奋;另一方面，脑肠轴所释放的各类神经递质可与ICC细胞膜上的相应受体结合，传递信号到平滑肌细胞。ICC数量减少、超微结构破坏及与周围神经细胞、平滑肌细胞的缝隙连接减少等是GERD、慢性胆囊炎发病的机制之一。Groneberg等[18]利用免疫组化和基因敲除技术证明ICC存在于食管组织，且其分化异常是导致LES松弛及GERD形成的重要原因。慢性胆囊炎的胆囊收缩功能减弱、对CCK的反应能力下降与ICC异常有关[19]。
5 胆汁反流在发病中的作用
胆囊炎患者易发生胆汁反流，胆汁反流与GERD的发病密切相关。十二指肠胃食管反流（duodeno gastro esophageal reflux，DGER），也称胆汁反流，指十二指肠内容物（包括胆汁、重碳酸盐、胰腺酶等）因幽门括约肌功能失调或幽门功能降低等原因反流回胃和食管，造成黏膜损伤。
胆囊炎患者易发生胆汁反流。胆囊炎患者发生胆汁反流性胃炎的可能性是无胆囊炎患者的3.695倍[20]。111例胆汁反流性胃炎中溃疡性结肠炎和胆囊炎发生率最高，分别是22.5%、18.9%[21]。可见慢性胆囊炎与胆汁反流关系密切，胆囊炎刺激迷走神经，使十二指肠、空肠上段蠕动加快，胃扩张，正常的压力差倒转，导致胆汁反流[22]。胆汁反流与GERD密切相关。近年来，DGER在GERD发病中的作用日益受到关注。张莉等[23]以DGR的5 min反流频率、反流强度、反流指数为观察指标，发现GERD患者显著高于健康者，反流性食管炎患者显著高于非糜烂性食管炎患者。据反流物的成分将反流分为3种形式，混合反流占60%～70%，单纯酸反流占25%～30%，单纯胆汁反流占6%～11%[24]。其中胃酸与十二指肠液的混合反流形式是GERD患者中最常见的反流类型，对食管黏膜的损伤最重，单纯十二指肠液的损伤次之，而不含胆汁的混合反流物损伤最轻[21]，因此胆汁反流对胃食管黏膜的损伤不容忽视。胆汁反流引起食管黏膜损伤的主要是胆汁酸。生理浓度的胆汁酸即可破坏黏膜屏障，引起跨食管电阻和跨膜电位差降低，致黏膜通透性增高，但不引起显著的黏膜病变;当胆汁酸的浓度超过生理水平或延长作用时间时，细胞内胆汁酸浓度过高，破坏细胞内膜系统，导致细胞坏死，而且胆汁酸盐的刺激可引起氧化应激相关基因的表达、诱导DNA损伤，最终导致黏膜糜烂和溃疡[25-26]。
6 临床表现
GERD是指胃、十二指肠内容物通过反流方式，进入食管、口腔或肺，从而出现烧心、反酸、胸骨后灼痛、咽部异物感及纳差、嗳气、饱胀等症状。慢性胆囊炎是胆囊持续的、反复发作的慢性炎症，表现为反复右上腹不适、腹痛及胆源性消化不良症状（如恶心、嗳气、泛酸、腹胀、胃灼热、便秘或便溏等）。GERD和慢性胆囊炎症状重叠，如都有腹痛、腹胀及烧心、嗳气、饱闷感等上消化道症状，且病程长，易反复。腹肌反射的特点是不定位，故胆囊炎、胆石症等可感到胃部疼痛;胆总管、胃幽门括约肌、十二指肠邻近，当胆囊发生炎症或胆道结石阻塞，使胆总管压力增高时，发生胆汁返流，刺激胃食管黏膜引起胸痛胸闷;胆囊炎时，浓缩、储存胆汁的功能降低，消化食物的功能减弱出现胃胀痛、恶心、饱胀感等症状。王化云[27]报道，以剑突下烧灼不适、恶心为主要表现的慢性结石性胆囊炎曾多次被误诊为反流性食管炎。以胸痛、胸闷为主症的食管炎易被误诊为冠心病、胆囊炎[28]。尤其是有些食管源性胸痛可向背部、颈部、肩部或耳后放射，更易误诊。
7 治疗
应用去氧胆酸治疗GERD。GERD存在胆汁反流，且随着胆汁反流发生率的增加，食管炎症越重。高浓度的胆汁、脱氧胆酸及胰蛋白酶可使上皮间紧密连接蛋白Claudin-3、Claudin-4 和E-钙黏蛋白表达降低，破坏食管上皮屏障[29]。Kunsch等[30]報道高剂量泮托拉唑治疗GERD有效组的DGER明显下降，无效组治疗前后DGER无差异。提示DGER是造成高剂量质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）治疗失败的重要原因，单纯应用PPI治疗GERD是不够的。越来越多的临床报道应用去氧胆酸联合PPI（如泮托拉唑、雷贝拉唑）和/或促动力药（如莫沙必利、多潘立酮）治疗GERD有更高的症状缓解率。最常用的是熊去氧胆酸，熊去氧胆酸是一种可在肝脏合成的内源性胆汁酸，应用治疗剂量的熊去氧胆酸可使胆汁酸盐的主要成分（脱氧牛磺胆酸、牛磺胆酸、鹅脱氧胆酸及非结合胆汁酸）比例明显降低，而无害的熊去氧胆酸成为主要成分，从而减少对食管黏膜的损害。研究报道熊去氧胆酸可有效减少反流次数、时间，明显缓解烧心、反酸、口苦，对口苦的治疗效果最显著[31-32]。
应用胃肠动力药治疗慢性胆囊炎。王玲等[33]认为，伊托必利能促进胆囊排空，阻止胆泥和胆结石的形成，降低胆囊炎的发生率。Dhiman等[34]发现西沙必利能抑制结石形成。西沙必利通过促进胆囊、肠道的运动，增强肠肝循环，使胆汁脂质成分趋于正常，且增加胆盐分泌，延长成核时间，降低胆汁中的胆固醇浓度。
[参考文献]
[1] Richter JE，Rubenstein JH. Presentation and Epidemiology of Gastroesophageal Reflux Disease [J]. Gastroenterology，2018，154（2）：267-276.
[2] Chen Q，Zhang Y，Li S，et al. Mechanisms Underlying the Prevention and Treatment of Cholelithiasis Using Traditional Chinese Medicine [J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.doi：10.1155/2019/2536452.
[3] 阿扎提江·艾尼瓦尔，玉素甫·买买提，赛甫丁·艾比布拉，等.胃食管反流病与慢性胆囊炎关系的研究[J].中华胃食管反流病电子杂志，2017，4（4）：145-147.
[4] 徐丽苹.慢性胆囊炎与胃食管反流病关系的临床研究[D].洛阳：河南科技大学，2017.
[5] Dzhulai GS，Sekareva EV，Chervinets VM，et al. Gastroesophageal reflux disease associated with duodenogastroesophageal reflux in patients with biliary pathology：The specific features of the course and esophagogastroduodenal microbial biocenosis [J]. Terapevticheskii Arkhiv，2014，86（2）：17-22.
[6] Kellerman R，Kintanar T. Gastroesophageal Reflux Disease [J]. Primary Care：Clinics in Office Practice，2017，44（4）：561-573.
[7] Knab LM，Boller AM，Mahvi DM. Cholecystitis [J]. Surg Clini North Am，2014，94（2）：455-470.
[8] Shah Gilani SN，Bass GA，Kharytaniuk N，et al. Gastroesophageal Mucosal Injury after Cholecystectomy：An Indication for Surveillance？ [J]. J Am Coll Surg，2017，224（3）：319-326.
[9] 李辉，姚松朝.胆囊切除术后37例的食管功能[J].新消化病学杂志，1996，4（10）：570-571.
[10] 荀林娟，叶海燕，罗佳，等.腹腔镜胆囊切除术后胃食管反流病的危险因素分析[J].护理学杂志，2018，33（21）：19-23.
猜你喜欢 胃食管反流病相关性 幽门螺杆菌在胃食管反流病发病中的作用医学信息(2019年20期)2019-12-02兰索拉唑口崩片联合莫沙必利治疗老年胃食管反流病患者的临床效果研究中国实用医药(2019年14期)2019-07-01泮托拉唑、香砂养胃丸、左金丸联用治疗胃食管反流病的效果观察中国社区医师(2018年19期)2018-11-21胃食管反流病的中医内科治疗临床效果观察中国实用医药(2018年10期)2018-04-13补脾固贲汤联合康复新液治疗胃食管反流病的临床观察医学信息(2017年22期)2017-11-15网络交易安全与民商法保护的相关性探究卷宗(2016年10期)2017-01-21动态动脉硬化指数与高血压靶器官损伤相关性现代仪器与医疗(2016年6期)2017-01-12水产养殖水体UV254和COD值相关性研究安徽农学通报(2016年20期)2016-12-26公允价值变动列报的决策有用性实证研究现代经济信息(2016年2期)2016-10-27脑干胶质瘤磁共振成像及病理学特点及两者相关性研究中国实用医药(2016年22期)2016-08-19
