吕欣阳 陈燕
摘要 卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，由于其对传统化疗方案存在耐药复发等问题，病死率高，急切的需要寻求新的行之有效的治疗方法。近年来不少研究人员发现二甲双胍作为一线降糖药物，可能有抗肿瘤作用。其主要通过依赖腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）或非依赖AMPK介导的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径抑制细胞代谢、细胞周期阻滞、自噬、凋亡从而抑制癌细胞增殖。为进一步求证和探索二甲双胍对卵巢癌的治疗作用，使更多的卵巢癌患者在治疗中获益，现对二甲双胍抑制肿瘤的机制进行阐述。
关键词 二甲双胍;AMPK;mTOR;卵巢癌
中图分类号 R737.31 文献标识码 A 文章编号 1671-0223（2020）18-020-04
卵巢癌是女性生殖器官最常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，且三分之二的患者在诊断时已达卵巢癌晚期，即：国际妇产科协会（FIGO） 卵巢癌分期的III、IV 。肿瘤细胞减灭术和化疗药物的联合应用使晚期肿瘤患者的病情发展得到了控制，然而由于存在耐药等问题，晚期卵巢癌患者大多会在18个月内复发[1]，因此寻找对卵巢癌新的治疗策略成为当务之急。近年来随着人们对二甲双胍（一种临床一线降糖药物）研究的不断深入，发现二甲双胍具有抗肿瘤作用，如子宫内膜癌、骨髓瘤、非小细胞肺癌[2-4]等。ZHENG等人[5]发现上皮性卵巢癌患者使用二甲双胍组较非二甲双胍组无进展生存期和无病生存期延长。目前二甲双胍抗卵巢癌的具体机制尚不清楚，从而引起了人们对二甲双胍抗肿瘤增殖机制的广泛关注及探索，为进一步求证和探索二甲双胍对卵巢癌的治疗作用，本文将对二甲双胍可能的抗卵巢癌机制进行阐述。
1 二甲双胍的降糖机制
二甲双胍是一种双胍类药物，由于其不良反应少且降糖效果好，在临床上被广泛用于Ⅱ型糖尿病的一线治疗方案。二甲双胍最严重的不良反应是乳酸中毒，但乳酸中毒是一种罕见的情况[6]。二甲双胍的降糖机制一直是人们研究的重点，近年来发现二甲双胍的降糖机制可能有以下几种：①糖异生是一个能源密集的过程，每合成一摩尔葡萄糖需要消耗6个三磷酸腺苷（ATP），能量的需求和供应主要由线粒体提供，二甲双胍可以抑制线粒体呼吸复合物Ι，从而抑制ATP产生;除抑制呼吸链ATP的产生，NAD+：NADH比率的变化，可能也有助于二甲双胍对糖异生的影响，从而减少葡萄糖输出。②二甲双胍激活能量传感器，AMPK可能会抑制线粒体功能，一旦AMPK被磷酸腺苷（AMP）：三磷酸腺苷（ATP）激活，AMPK则通过打开ATP的分解代谢过程抑制ATP的合成代谢过程来恢复能量稳态[7]。③MILLER提出[8]禁食期间糖原合成和分解部分由胰高血糖素控制，胰高血糖素与其肝细胞质膜结合，通过AMPK/AMP/环磷酸腺苷（cAMP）/PKA途径，协同增加肝葡萄糖输出，二甲双胍可以抑制胰高血糖素的这一过程，从而抑制葡萄糖产生。④晚期糖尿病患者主要的问题是高胰岛素血症和胰岛素抵抗，二甲双胍能够降低高胰岛素血症，增加胰岛素受体的敏感性，降低全身胰岛素水平[9]。
WANG等人[1]第一次证明了患有糖尿病的卵巢癌患者持续应用二甲双胍者较未持续应用二甲双胍者疾病复发和死亡风险明显下降。有学者提出二甲双胍的一些非降血糖作用，如对抗肿瘤增殖可能与降糖作用有相同的机制。尽管二甲双胍影响多种癌症的机制尚不明确，但其抑制AMPK依赖和AMPK非依赖途径，从而影响能量代谢、细胞周期阻滞、凋亡和自噬已成为抑制肿瘤增殖的关键环节。AMPK是连接多項环节的关键桥梁，是最重要的环节，接下来将详尽阐述AMPK的作用。
2 二甲双胍的抗肿瘤机制
2.1 依赖AMPK的抗肿瘤机制
AMPK是一种重要的能量传感器，负责能量稳态。在低糖低氧、氧化应激的情况下，细胞内AMP/ATP比值上升，激活AMPK，促进ATP产生的分解代谢过程而抑制消耗ATP的合成代谢过程，从而对正常细胞的稳态产生保护作用。由于肿瘤细胞对葡萄糖的需求、营养缺乏更为敏感，二甲双胍可以利用这一点抑制肿瘤的发展。二甲双胍能够抑制线粒体呼吸复合物Ι，抑制ATP产生，使AMP/ATP比值上升;此外呼吸复合物Ι能通过产生活性氮（ONOO-）磷酸化LKB1，进而磷酸化AMPK，从而发挥多种抗肿瘤作用[10]。
2.1.1 通过AMPK-mTOR途径诱导细胞自噬和细胞周期阻滞
自噬是一种分解代谢过程，它通过溶酶体机制自我破坏细胞成分，为重要的细胞过程分配营养，并限制不必要的能量消耗[10]。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）包括两种不同的信号复合物，mTORC1和mTORC2。mTORC1整合了各种刺激和信号通路，促进合成代谢，如蛋白质合成和脂质合成，并抑制分解代谢途径，如自噬。大多数抑制自噬的条件被证明能抑制mTORC1，说明自噬与mTORC1的激活可能是相反的过程[11]。自噬是一把双刃剑，既能抑制癌症发展也能促进癌症发展，然而其具体机制仍不明确。可能的机制是基础水平的自噬能够通过减少损伤细胞的成分核蛋白，维持细胞稳态来抑制肿瘤发展。而当肿瘤细胞存在于压力条件下如：缺氧、营养剥夺，就会导致自噬激活帮助癌细胞存活，自噬也增加了RAS突变的癌细胞[12]。有研究表明增强自噬活性与卵巢癌耐药有关，BAO等人发现自噬通过重塑ERK通路并过表达Beclin1导致卵巢癌顺铂耐药[13]。但是李丹丹[14]探究二甲双胍与卵巢癌耐药细胞自噬的关系时，发现二甲双胍可以增强卵巢癌耐药细胞的自噬活性，说明二甲双胍不是通过降低自噬来提高对化疗药物敏感性的，因此二甲双胍治疗卵巢癌的机制仍有待探究。
细胞周期是一个由物质准备到细胞分裂高度受控、周而复始的过程。通常将从一次细胞分裂结束开始，经过物质准备，直到下一次细胞分裂结束为止，称为一个细胞周期[15]。细胞周期是一个十分复杂而精密的过程，涉及到DNA的精确复制，DNA在复制过程中精确分布到两个子细胞，物质准备和细胞分裂的调控，任何一个环节出现错误都可能导致细胞周期调控紊乱，导致肿瘤产生[16]。在二甲双胍应用于卵巢癌的探索中，FU等人[17]发现二甲双胍可以通过PI3K/Akt/m-TOR途径诱导卵巢癌G2/M期细胞周期阻滞。而Rattan等人[16]在体外治疗发现二甲双胍导致卵巢癌G1期阻滞，这可能是由于体外培养环境不同导致的。二甲双胍能够通过多种途径抑制肿瘤细胞的增殖，涉及到肿瘤细胞的代谢自噬、细胞周期阻滞。然而卵巢癌与自噬的具体机制以及二甲双胍使细胞周期阻滞停留在不同时期的条件仍有待探究。此外，二甲双胍对于卵巢癌细胞周期阻滞和自噬的研究不甚众多， 仍需要更多的实验证据为二甲双胍应用于卵巢癌提供支持。
2.1.2 通过AMPK激活多种途径诱导细胞凋亡
已有大量研究表明二甲双胍具有促进肿瘤凋亡的作用。ZOU等人[18]发现二甲双胍以剂量依赖的方式诱导卵巢癌凋亡。Gwak等人[19]发现二甲双胍不仅能通过AKT/mTOR/GSK3β诱导cyclin D1降解导致G1期细胞周期阻滞还能诱导卵巢癌细胞凋亡。此外，二甲双胍还能够通过MAPK/JNK途径诱导卵巢癌细胞凋亡，ZHU[20]发现二甲双胍和2-脱氧葡萄糖（2-DG）糖酵解的抑制剂，可以通过AMPK/JNK促进卵巢癌细胞凋亡，且联合使用增强了卵巢癌的凋亡。二甲双胍不仅能够通过多种途径促进卵巢癌凋亡，还能够增强化疗药物的敏感性。
PATEL等人[21]发现二甲双胍单独使用可以发挥促凋亡作用，与紫杉醇和卡铂联用均能增强促上皮性卵巢癌凋亡作用。ZHENG等人[22]发现二甲双胍和顺铂单独应用都可以促进卵巢癌凋亡，并首次发现二甲双胍通过非依赖AMPK的转化生长因子-β（TGF-β）途径影响肿瘤细胞代谢。TGF-β信号途径在各种生物学功能中起着关键作用，包括干细胞更新、免疫系统抑制、伤口修复和肿瘤进展[23]。大量的研究似乎都表明二甲双胍能够诱导凋亡这一事实，然而一项来自 LENGYEL等人的研究发现[24]，单用二甲双胍不能诱导卵巢癌凋亡，与紫杉醇联用可以增强其促凋亡效应。虽然大量的研究让我们确定二甲双胍能够抑制卵巢癌增殖，然而其对于卵巢癌细胞凋亡的影响却存在矛盾的地方，什么原因导致了这一矛盾的产生仍需要更多针对卵巢癌的实验给出确切的答案。
2.2 不依赖AMPK的抗肿瘤机制
2.2.1 降低胰岛素和胰岛素样生长因子
与非糖尿病相比，Ⅱ型糖尿病患癌症风险更高，Ⅱ型糖尿病与癌症风险的密切关系可能有几个原因：例如Ⅱ型糖尿病主要与胰腺代偿作用引起的高胰岛素状态以及胰岛素抵抗导致的慢性高胰岛素血症有关。流行病学和体内研究表明高胰岛素血症通过诱发突变效应和刺激DNA合成和/或增加IGF-1信号系统间接增加癌症风险[25]。近来IGF-1信号通路被证明与二甲双胍诱导癌症凋亡和增殖有关，然而仍然存在一些争议，YANG等人[26]采用Meta分析发现，在儿童二甲双胍应用大于12周有效减少了胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平，而在大于18岁的成年人中，有效增加了IGF-1水平，导致这一结果可能是因为样本量过少，另外目前还没有二甲双胍在卵巢癌患者中影响IGF-1的研究，因此二甲双胍对于卵巢癌患者中IGF-1的变化仍有待探究。
2.2.2 抗血管生成、炎症因子和肿瘤干细胞作用
二甲双胍的抗血管生成作用可能在肿瘤发生的血管生成途径中有重要作用。血管生成在肿瘤生长、侵袭和转移中是至关重要的。二甲双胍能够抑制血管生成因子的表达，ABO-ELMATTY等人[25]证明了二甲双胍联用卡铂不仅降低了IGF-1及其受体的高水平表达，还具有明显的减少抗凋亡蛋白bcl-2的效应及减弱炎症介质的强度，并降低了促血管生成介质血管内皮生长因子（VEGF）的表达，抑制新生血管形成和增殖过程。另一项来自GUIMARAES等人[27]的研究发现二甲双胍能显著降低EOC细胞炎性细胞因子和NF-kB信號通路的mRNA表达。肿瘤干细胞（CSC）具有无限更新的能力，近来被认为是多种治疗方法后肿瘤发生耐药和复发的主要原因，二甲双胍能通过多种途径对其产生抑制作用，包括Hh、Wnt、TGF-β通路。在卵巢癌的异种移植模型中，观察到低剂量的二甲双胍显著抑制了CSC的CD44+和CD117表型，而更高剂量的二甲双胍更有效的抑制了卵巢癌细胞，同时还抑制了ALDH1+表型[28]。
3 展望
综上所述，二甲双胍作为一种降糖药物，不仅能通过AMPK依赖的方式以及线粒体和IGF信号通路调节血糖的稳定，还能以AMPK依赖和AMPK非依赖的形式抑制卵巢癌的发展，包括通过AMPK-mTOR途径调节的细胞周期阻滞和自噬，以及通过AKT/mTOR/GSK3β、AMPK/JNK途径诱导的卵巢癌细胞凋亡，此外，还发现二甲双胍能够通过抑制血管生成因子抑制新生血管形成。近年来越来越多的研究发现肿瘤干细胞与卵巢癌耐药、复发有关，因此对于干细胞的研究激起了人们的兴趣。尽管已经有大量二甲双胍对于恶性肿瘤治疗的研究，为二甲双胍应用于临床提供了证据，然而二甲双胍应用于卵巢癌的研究还相对较少，且自噬在什么条件下发挥促进或抑制卵巢癌的机制仍不明确，二甲双胍单独应用能否促进卵巢癌也存在矛盾的地方。尽管二甲双胍应用于卵巢癌的治疗存在诸多不解的地方有待探究，但是二甲双胍的出现的确将糖代谢和肿瘤联系在一起，引起了人们对糖代谢和肿瘤之间关系的研究兴趣，靶向糖代谢通路可能成为二甲双胍治疗卵巢癌的有效方法，二甲双胍能否靶向糖代谢通路上的某个因子，从而使细胞周期阻滞、凋亡，自噬朝着抑制卵巢癌的方向发展，并改变肿瘤细胞耐药的情况可能是未来研究的方向。
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[2020-09-25收稿]
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