崔灿 许宏 崔中光 刘晓丹 孙悦 赵洪国
[摘要]目的探討国产阿扎胞苷治疗中、高危骨髓增生异常综合征（MDS）病人有效性及安全性。方法分析2014年1月—2015年12月在我科诊断为中、高危MDS病人20例临床资料，均采用国产阿扎胞苷75 mg/（m2·d）皮下注射治疗，连续使用7 d，每28 d为1疗程。观察治疗有效率（ORR）、中位生存时间、不良反应和病人耐受情况。结果20例病人共接受104个疗程治疗，中位疗程为6（3～11）个;随访至2018年11月，中位生存期为11个月;有11例获得缓解，ORR为55%，完全缓解（CR）1例（5%），骨髓缓解（mCR）8例（40%），其中mCR伴血液学改善（HI）7例，单纯HI者2例（10%）。第1疗程后ORR为5%，第3疗程后ORR为35%，第6疗程后ORR为45%。不良事件主要为骨髓抑制、血细胞减少相关的感染和胃肠道反应。治疗过程中，20例病人均出现Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应，辅以对症支持治疗，病人可耐受;13例病人出现发热，其中8例出现感染症状，予以积极抗感染治疗后好转;15例病人出现了恶心、呕吐等胃肠道反应;3例病人出现肝功能异常;2例病人出现注射部位红肿、疼痛。给予对症治疗后均好转，未影响治疗。病人无心脏、肾功能损害发生。结论国产阿扎胞苷治疗中、高危MDS病人具有较好的效果和安全性。
[关键词]阿扎胞苷;骨髓增生异常综合征;治疗结果;药物相关性副作用和不良反应
[中图分类号]R559[文献标志码]A[文章编号]2096-5532（2021）01-0051-04
[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of domestic azacitidine in the treatment of moderate-or high-risk myelodysplastic syndrome （MDS）. MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 20 patients who were diagnosed with moderate- or high-risk MDS in our department from January 2014 to December 2015， and all patients were treated with subcutaneous injection of domestic azacitidine at a dose of 75 mg/（m2·d） for 7 consecutive days， with 28 d as one course of treatment. Overall response rate （ORR）， median survival time， adverse reactions， and tolerance of patients were observed. ResultsAll 20 patients received 104 courses of treatment in total， with a median of 6 （3-11） courses per patient. The patients were followed up to November 2018， and the median survival time was 11 months. Of all 20 patients， 11 achieved remission， resulting in an ORR of 55%; 1 （5%） achieved complete remission and 8 （40%） achieved marrow complete remission （mCR）， among whom 7 achieved mCR and hematological improvement （HI） and 2 （10%） achieved HI alone. The ORR was 5% after the first course，35% after the third course， and 45% after the sixth course. Adverse reactions mainly included myelosuppression， hemocytopenia-related infections， and gastrointestinal reactions. During treatment， all 20 patients experienced grade Ⅲ-Ⅳ hematological adverse reactions， which were tolerable after symptomatic/supportive treatment; 13 patients experienced pyrexia， among whom 8 had infection symptoms and were improved after anti-infective therapy; 15 patients experienced gastrointestinal reactions including nausea and vomiting; 3 patients experienced abnormal liver function; 2 patients experienced swelling and pain at the injection site， which were improved after symptomatic treatment and did not affect the treatment. No heart or renal dysfunction was observed. ConclusionDomestic azacitidine has good efficacy and safety in the treatment of patients with moderate- or high-risk MDS.
[KEY WORDS]azacitidine; myelodysplastic syndromes; treatment outcome; drug-related side effects and adverse reactions
骨髓增生异常综合征（MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，其特点为无效造血、难治性血细胞减少，极易转化为急性髓系白血病（AML）。MDS表现为慢性病程，病人的血细胞数至少在几个月内保持相对稳定，但MDS各分型预后差别较大 [1]。由于MDS中检测出DNA胞嘧啶甲基化的相关基因（TET2、DNMT3A等）的突变，提示该病对DNA甲基转移酶抑制剂显示出独特的敏感性，这为临床研发及应用去甲基化藥物提供了依据。阿扎胞苷为一种去甲基化药物[1]，在美国已经列为中危与高危MDS病人Ⅰ类推荐药物。国外多项研究已证明该药能延长高风险MDS病人的生存期和延迟白血病的转化[2-3]。但国内该药于2019年才正式上市，其临床应用研究较少。本文对我院应用国产阿扎胞苷治疗 MDS病人20例的临床资料进行分析，探讨国产阿扎胞苷治疗MDS的效果和安全性。
1资料和方法
1.1一般资料
2014年1月—2015年12月，在我院诊断并应用国产阿扎胞苷治疗的中、高危MDS病人20例，病人入院后均行血常规、肝肾功能、骨髓细胞学、骨髓病理活组织检查以及染色体及流式细胞术检测。所有病人均按照MDS的诊断标准诊断，分型参照2016年WHO修订分型标准，预后分组根据国际预后评分系统（IPSS）[4]。纳入标准：①均符合WHO修订分型且IPSS评分>1.0（即中危-2或高危）的MDS病人;②年龄≥18岁，预期寿命≥3个月;③相关实验室检测指标：血清清蛋白>30 g/L，谷丙转氨酶和谷草转氨酶≤80 U/L，肌酐≤198 μmol/L，总胆红素≤33 μmol/L;④未怀孕、未哺乳，可能生育的男性和女性同意采取有效的避孕措施至停止使用研究药物后3个月。排除标准：①既往接受过阿扎胞苷治疗;②首次治疗前2周内接受过雄激素治疗;③首次治疗前3周内使用过促红细胞生成素或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨核细胞集落刺激因子治疗;④合并其他恶性肿瘤;⑤未经纠正的红细胞叶酸缺乏或维生素B12缺乏的贫血;⑥尚未从既往治疗毒性中恢复，停止所有化疗不足4周;⑦HIV血清学阳性或乙型肝炎活动期;⑧对研究药物成分阿扎胞苷或甘露醇已知或疑似过敏者。
1.2治疗方法
所有病人均给予阿扎胞苷75 mg/（m2·d）皮下注射，连续使用7 d，每28 d为1疗程。同时辅以支持治疗，中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L且合并感染症状时，给予G-CSF;血红蛋白低于60 g/L、血小板低于 20×109/L或合并有活动性出血症状，酌情予以成分输血;病人出现持续性感染症状，常规进行血培养及药敏试验，并给予抗菌药物控制感染;若治疗期间发生不良事件，按照美国国立癌症研究所常见毒性判定标准进行评定和处理[5]。
1.3监测指标及疗效评定标准
每个疗程治疗前后检测病人血常规、外周血涂片、肝功能、肾功能、骨髓涂片、染色体核型分析等，观察骨髓抑制期间平均每月成分输血次数。疗效判定参照2006年MDS国际工作组（IWG）疗效评定修订标准[6]。
1.4随访
随访通过电话询问及门诊进行，生存期按病人死亡日期或随访截至2018年11月计算。
2结果
2.1治疗效果
本文20例病人共接受104疗程治疗，其中有3例病人因疾病进展治疗未满3疗程，其余17例中位疗程为6（3～11）疗程。治疗有效11例，总有效率（ORR）为55%，完全缓解（CR）1例（5%），骨髓缓解（mCR）8例（40%），其中mCR伴血液学改善（HI）7例，单纯HI 者2例（10%）。第1疗程后ORR为5%，第3疗程后ORR为35%，第6疗程后ORR为45%。随访至2018年11月，20例病人有2例失访，随访率为90%，中位生存期为11个月。染色体异常核型病人13例，CR者 1例，mCR者4例（其中mCR伴HI 者3例），单纯HI者1例，ORR为46%（6/13），中位生存时间为11.5个月;正常核型病人7例，mCR者4例（均伴HI），单纯HI者 1例，ORR为71%（5/7），中位生存时间为9.5个月。男性病人12例中，mCR者 5例（其中mCR伴HI者4例），ORR为42%（5/12），中位生存时间10.5个月;女性病人8例，CR者 1例，mCR者 3例（均伴HI），单纯HI者 2例，ORR为75%（6/8），中位生存时间为21个月。中危病人14例中，CR者1例，mCR 者5例（其中mCR伴HI者 4例），单纯HI者1例，ORR为50%（7/14），中位生存时间为10.5个月;高危病人6例中，mCR 者3例（均伴HI），单纯HI者1例，ORR为67%（4/6），中位生存时间为7个月。20例病人中有8例治疗后输血次数明显减少，2例甚至摆脱输血依赖。
2.2不良反应
2.2.1骨髓抑制20例病人在治疗过程中均出现不同程度的骨髓抑制，104疗程中Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应发生率为83.7%，其中1～3疗程20例病人均出现了Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应，发生率为100%;4～9疗程Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应的发生率分别为92.3%、84.6%、80.0%、66.7%、50.0%和25.0%。中性粒细胞的中位恢复时间为停药后13（3～21）d;血小板中位恢复时间为停药后10（3～21）d。大部分病人辅以支持治疗可耐受，有10例因骨髓抑制期较长，予以减量治疗，主要出现在前3个疗程。
2.2.2胃肠道反应15例病人在第1疗程治疗时出现了恶心、呕吐等症状，其中12例病人辅以止吐药后未再出现胃肠道反应，3例病人拒绝应用止吐药，病人均可耐受，未影响治疗。有5例病人出现了便秘症状，但不能排除与应用止吐药物有关。
2.2.3发热及感染13例出现发热，其中8例出现感染症状并进行干预治疗，感染发生率为40%，包括上呼吸道感染、肺部感染、皮肤及黏膜感染、肛周感染、阴道感染、腹腔感染、淋巴结感染等。1～6疗程治疗过程中感染发生率分别为30%、30%、25%、15%、20%、5%。
2.2.4其他不良事件有3例发生肝功能异常，1例谷丙转氨酶升高，最高为98 U/L;2例胆红素升高，总胆红素最高值分别为53、58 μmol/L，行保肝利胆治疗后均恢复，未影响下个周期治疗。有2例发生注射部位红肿伴疼痛，对其施加温热敷或冷敷后均可改善。未见肾、心脏及神经毒性反应发生。
3讨论
MDS的主要特征是无效造血和高危演变为AML，临床病程多样化，除骨髓造血衰竭外，常伴有感染、出血、铁负载过多等。MDS治疗效果差异较大，对免疫抑制剂、细胞因子及常规化疗的疗效较差[7]。目前，造血干细胞移植（HSCT）是唯一可能治愈MDS的方法[8]。但MDS病人的发病年龄普遍较大，导致治疗选择有限，特别是对于有禁忌证和高龄病人，他们不能充分耐受移植前强化疗，并且移植后易出现严重移植物抗宿主反应和感染等并发症。对于不能首选移植的病人，国际推荐分层治疗;对于较高危病人的治疗目标是改变疾病的自然病程，提高病人生活质量[8]。
目前认为DNA的过度甲基化是MDS的发病机制之一[9]。MDS病人单个基因和全基因组的研究均发现， DNA高度甲基化累及多个基因;肿瘤抑制DNA甲基化是胞嘧啶共价修饰方式，通过DNA甲基化转移酶（DNMT）将甲基转移至胞嘧啶5碳原子位置，形成5甲基胞嘧啶，这导致与DNA结合的转录因子改变。基因、DNA损伤修复基因和细胞周期调控基因等的异常高甲基化与MDS的发生、进展及预后相关[10-11]。阿扎胞苷和地西他滨均为去甲基化药物，阿扎胞苷可以与DNMT1发生不可逆性结合，使该酶永久失活导致DNA甲基化标记的丢失[12-13]。与地西他滨不同的是，阿扎胞苷不仅可以作用于DNA，还同时作用于RNA。并且除去甲基化外，阿扎胞苷还可能通过影响恶性克隆的免疫控制而延缓MDS的进展[14]。
本研究20例病人ORR为55%，中、高危病人中位生存时间分别为10.5、7.0个月，结果与FENAUX等[15]的研究相符，但中位生存时间有一定的差异，考虑可能与东、西方人种对药物敏感度不同有关，也有可能是国产阿扎胞苷和原浆药剂的差异导致，但也不排除与样本量不同有关。本文20例病人的第1疗程有效率仅为5%，第3疗程有效率为35%，第6疗程有效率为45%，说明国产阿扎胞苷治疗效果在第3疗程后才开始显现，建议治疗周期至少为6疗程，疗效评估在3疗程后。这与北美相关研究结果相一致，表明长期治疗可获得最佳的生存效益[15-16]。本文高危病人ORR为67%，中危病人ORR为50%，说明国产阿扎胞苷治疗MDS中、高危病人有较好疗效，危险度越高治疗反应越敏感，与国外文献報道结果相符[17]。本文女性病人ORR为75%，高于男性（42%），考虑国产阿扎胞苷治疗女性病人效果更好。但本研究中病人数量较少，阿扎胞苷治疗男、女性病人效果有待进一步研究。本文异常核型病人ORR虽然低于正常核型病人，但中位生存时间却明显延长，可能与核型复杂程度和预后因素相关。国外有研究显示，阿扎胞苷等低甲基化剂（HMAS）可能有效地治疗基因突变导致的染色体异常[18]。本研究结果显示，阿扎胞苷治疗中、高危MDS病人有较好的效果，部分病人虽然未达到缓解，但治疗后输血次数减少，改善了因过大输血量导致的铁负荷过多，提高了病人的生存质量。
国产阿扎胞苷治疗相关的不良反应主要表现为骨髓抑制、发热和消化道反应。本文20例病人治疗采用国际标准7 d方案，虽然均出现Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应，但辅以支持治疗，大部分病人可耐受;有13例病人出现发热，其中8例出现感染症状，但随着治疗时间延长，感染率逐渐下降;胃肠道不良反应主要表现为恶心、呕吐，辅以止吐药治疗后均可改善;有3例病人在治疗期间出现肝功能异常，予以保肝治疗后均恢复正常，未影响下一疗程治疗。治疗前3个疗程不良反应的发生率较高，其后病人对药物的耐受性得到改善。国外有研究显示，阿扎胞苷可引起血清肌酐升高、肾衰竭等不良事件[17]，但本文研究病人未有发生。建议应用阿扎胞苷治疗过程中密切监测病人血常规、肝肾功能等指标，加强抗感染治疗。FENAUX等[15]研究发现，虽然与最佳支持治疗相比，阿扎胞苷治疗后Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应发生率更高，但两种治疗方法出血和感染的发生率相似，而且阿扎胞苷组需要静脉注射抗菌药物的感染风险较常规组低1/3。由此可见，阿扎胞苷治疗中、高危MDS病人具有较好的安全性。
综上所述，MDS发病机制尚未完全清楚，DNA异常甲基化与MDS的进展密切相关。阿扎胞苷作为DNA-甲基转移酶抑制剂，用于治疗中高危MDS病人效果与安全性较好，尤其可提高老年病人的生活质量。阿扎胞苷在美国、欧洲等一些国家为治疗中高危MDS病人的一线用药，但在我国尚未广泛应用，研究病例数较少，其疗效及安全性需进一步进行大样本的临床研究与分析。
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（本文编辑 黄建乡）
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