吴国栋 陈金明
摘 要：肝细胞癌是世界上病死率较高的肿瘤，大多数发现时已是晚期，多采用姑息治疗。免疫治疗因其较好的安全性和较低的毒副作用而备受关注，而单药抑制剂的有效率较低，因此本文主要介绍免疫抑制剂中的PD-1和PD-L1抑制剂联合治疗的应用及进展。
关键词：肝细胞肝癌;免疫治疗;PD1/L1;免疫联合
中图分类号：R735.7 文献标识码：A 文章编号：1673-260X（2021）05-0055-06
1 介绍
1.1 肝癌的流行病学，免疫治疗的介绍
肝癌作为2018年全球排名第六位最常见的癌症，它引起了巨大的健康负担。此外，它也是导致癌症死亡的第四大原因[1]。原发性肝癌包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（占75%-85%）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）（占10%-15%）及HCC-ICC混合型3种不同病理学类型。目前肝癌治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE、放射治疗、全身治疗等多种手段。虽晚期患者发生了转移，失去了根治性治疗的机会，所以手术治疗受到了限制。根据巴塞罗那临床分期系统（Barcelona clinic liver cancer， BCLC）的定义，进展期及晚期HCC指失去手术然HCC手术治疗可取得最佳疗效，但由于起病隐匿，诊断困难，大多数患者在确诊时已无切除的可能，并出现门静脉侵袭以及肝外转移的恶性原发性HCC。对于晚期HCC，病情发展迅速，预后极差，死亡率较高，易造成耐药和复发，存活率仍然较低。除少数局部治疗降低肿瘤负荷外，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。晚期HCC治疗方法包括辅助化疗、靶向治疗、免疫治疗等[2]。
近几年来，随着相关临床试验的开展，癌症免疫治疗的药物数量及种类迅速增加，这些药物可以唤醒免疫系统，对进展期癌症产生免疫应答，因其突出的安全性及有效性，可以为预后提供益处，因此在中晚期HCC的治疗中受到越来越广泛的重视。肿瘤免疫治疗激活免疫应答，开启肿瘤治疗免疫时代，免疫治疗重新启动并维持肿瘤-免疫循环，识别和清除“非己”，免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞治疗等。其中，免疫检查点抑制剂是免疫治疗主流方法之一[3]。与传统肝癌治疗手段相比，免疫治疗毒性反应的概率更低，患者耐受性更好，可在一定程度上增强机体的免疫反应，延缓肿瘤的进展，适当的延长患者的生存时间。
肝脏是“免疫特惠器官”，具有特殊的免疫抑制细胞群，以避免自体免疫和慢性炎症带来的肝脏损伤。但发生HCC时，该机制会导致肿瘤的免疫逃逸反映，通过激活T细胞，发挥抗肿瘤的效应。其中重要的节点是PD-1（programmed death-1）、PD-L1（programmed death-1 ligand）和CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4）。随着研究的深入，靶向这些免疫检查点的抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）在诸多实体瘤中得到广泛应用，疗效显著，促进了实体瘤免疫治疗的发展。目前，已经鉴定出的免疫检查点抑制剂有PD-1、PD-L1和CTLA-4，而针对这些靶标的抗体也在临床中使用[4，5]。目前最为成功的药物是PD-1抑制剂。免疫治疗是未来HCC最有希望和前景的治疗途径之一。
1.2 单药pd-1在肝癌的局限性
ICI是一种共抑制分子，在生理上表现为维持自我耐受性，并且限制了活化的T细胞介导的过度免疫[6]。PD-1是一个CD28超家族成员，为TCR受体传递共抑制信号[7]。以PD-1/PD-L1作为治疗靶点阻断PD-L1蛋白与PD-1受体的结合并使T细胞发挥正常功效对抗肿瘤具有重要意义，PD-L1 也在癌细胞中持续表达，并介导了癌细胞的免疫逃逸[8，9]。最近报道的关于靶向PD-1/PD-L1的单药在HCC中的抗肿瘤作用中也取得了有意义的成果[10]。肝癌免疫治疗被逐渐重视，然而免疫检查点抑制剂单药治疗疗效有限，有效率低是PD-1免疫治疗普遍存的问题，除个别瘤种外，免疫治疗有效率不尽人意，而且药物费用昂贵，见效时间长以及有限的ORR，人群比例响应低，并非适用于每个患者，因此如何增加获益的人群比例是关键所在。
1.3 肝癌的治疗方式，联合的优势
ICB与局部治疗联合，局部治疗包括：放射治疗，RFA，TACE等，目的是通过诱导局部炎症和释放新抗原来激活免疫系统并提高免疫疗法的疗效。免疫抑制剂联合治疗可能比单一治疗更有效，在绝大数肿瘤中，单独使用ICB的ORR僅20%，而联合治疗ORR有望更高[11]。为了进一步提高其有效率并拓展免疫治疗的应用范围，近年来众多联合治疗方案开展了试验研究，人们对免疫联合药物治疗的疗效有着更高的期待。
1.4 免疫治疗的优越性
本文将概述免疫生物学特性及相关临床试验研究结果，探讨ICC的研究及应用。尤其是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockage， ICB）大样本肝癌联合治疗的临床试验，在疗效和安全性方面均显示出令人满意的效果，给晚期HCC患者带来了生存上的显著获益。下面我们将详细介绍ICB相关药物及将对HCC临床试验治疗方案和研究新进展进行综述。
2 免疫联合治疗
2.1 免疫治疗联合放疗
放射治疗具有提高机体对肿瘤免疫应答的能力，但离体实验已表明，单纯放疗很难产生远隔效应，而联合ICI则可产生更好的疗效及远隔效应[12]。放疗可以上调肿瘤细胞PD-L1的表达以及T细胞PD-1的表达，PD-1通路可抑制放疗介导的远隔效应的产生，而PD-1/PD-L1 ICI可抑制PD-1通路，从而增强抗肿瘤的能力[13]。
2.2 免疫治疗联合靶向治疗
目前靶向治疗一线药物有索拉非尼、伦伐替尼，分别是都是酪氨酸激酶抑制的一种[14，15]。可联合的免疫治疗药物有PD-1和PD-L1抑制剂，靶向治疗联合免疫治疗可实现双重阻断，那么它们如何起到协同作用呢？一方面，抗VEGF类小分子酪氨酸激酶抑制剂TKI，可以促进肿瘤血管正常化，促进PD-1及PD-L1抗体更好的发挥作用。另一方面可以调节肿瘤微环境作用，肿瘤微环境是指肿瘤的发生、生长及转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系，它不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且亦与肿瘤细胞自身的（核和胞质）内在环境有关[16]。通过靶向药物对免疫微环境进行重新的编程，可以是PD-1及PD-L1更好的发挥疗效。靶向治疗联合免疫治疗可以起到“1+1>2”的作用，预测肝癌靶向治疗联合免疫治疗是未来的治疗方向。
2.3 免疫治疗联合射频消融（radio frequency ablation RFA）
肝癌患者機体免疫状态较健康人呈抑制状态，正常的免疫功能受到破坏，免疫治疗联合RAF，增强瘤内T细胞介导的免疫反应，上调效应性T细胞（effector Tcells，Teff）/Treg比值，PD-1/PD-L1表达增加，产生显著的抗肿瘤作用，使机体内及消融灶周边产生更强大的免疫环境，可有效控制肿瘤残留和复发转移，延长生存时间[17-20]。
2.4 免疫治疗联合经导管动脉化学栓塞（TACE）
TACE治疗后，坏死肿瘤组织，释放的抗原，可以激活APC介导肿瘤抗原吞噬免疫，抑制因子下降，免疫功能抑制下降，抗肿瘤免疫下降，外周T辅助细胞下降[21]。联合免疫治疗后可以增强APC激活的T细胞功能，组织缺氧，PD-L1增高，从而增强肿瘤特异性免疫反应。
2.5 双重免疫治疗
在双重免疫联合治疗中，PD-1/PD-L1抗体与T细胞上细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体联用，对PD-L1或PD-1单独抑制的获益较少的患者最为显著，CTLA-4和PD-1在调节适应性免疫中发挥互补作用。CD8+T细胞是刺激肿瘤免疫的必要因素，而PD-1可导致外周组织T细胞不能发挥免疫效应，此时无论是否抑制PD-1/PD-L1通路均不能刺激肿瘤免疫产生，CTLA-4可在T细胞活化的早期抑制T细胞。因此PD-1和CTLA-4抑制剂联用，导致淋巴结中活化的CD8+T细胞增殖并向肿瘤组织浸润，因此比单用ICB获得更显著的抗肿瘤活性[22-24]。
3.1 免疫治疗联合放疗
放疗联合PD-1的III期国际性的、多中心、双盲、随机、对照的III期临床试验，在713名局部晚期的不可切除的III非小细胞肺癌（NSCLC）患者随机分组中，709人接受了巩固治疗（473人接受了杜伐单抗Durvalumab，236人接受了安慰剂）。以2：1的比例随机分配患者接受durvalumab 10mg/kg或安慰剂，每2周1次，持续12个月。试验组及安慰剂组的中位无进展生存时间分别为16.8个月和5.6个月（P<0.001），有效率方面两组分别为28.4%和16.0%（P<0.001），毒性反应方面两组相似[25]。在不损害优点的情况下，使用durvalumab可以获得临床益处[26]。
3.2 免疫联合靶向治疗
3.2.1 伦伐替尼联合帕博丽珠单抗
KEYNOTE524伦伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗uHCC Ib期研究公布结果[27]，根据研究者mRECIST标准评价ORR（包含未确认缓解）达44.8%，DCR达83.6%，多数患者肿瘤应答持续存在，联合组疗效显著。
3.2.2 阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗
2020年3月4日，江苏恒瑞医药股份有限公司宣布其自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡 R○）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于肝癌领域的治疗，这是中国首个获批肝癌适应症的PD-1抑制剂。阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗uHCC I期研究，一项单中心、开放标签、剂量增加（Ia期）和充盈（Ib期）研究，结果回报[28]。根据研究者RECIST1.1标准评价，16例可评估患者的ORR达50%，疾病控制率DCR达93.8%。随滞留时间的延长，绝大多数肿瘤体积缩小，效果持续存在（8例应答患者治疗时间>28），阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗小样本研究疗效显著。
3.2.3 伦伐替尼联合纳武利尤单抗
根据Study117：伦伐替尼联合纳武利尤单抗治疗uHCC，一项开放Ib期研究，2020年ASCO-GI最新数据显示，根据研究者mRECIST标准评价，伦伐替尼联合纳武利尤单抗ORR达76.7%，绝大多数患者肿瘤体积缩小，且随着时间延长，效果持续存在，最常见的不良反应类型为手足综合征（PPE综合征），发音困难，食欲下降，腹泻，蛋白尿，≥3级不良事件发生率低。通过计量调整、中断和支持性药物治疗，毒副作用可控。伦伐替尼联合纳武利尤单抗疗效显著。目前正在进行LEAP-002：伦伐替尼联合纳武利尤单抗用于进展期HCC的一线治疗III期临床研究，目前患者招募中，预计结束时间2022年7月。
3.2.4 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
IMbrave 150：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼治疗晚期uHCC III期研究公布了结果[29]。OS和PFS均达到具有统计学意义和临床意义的改善。根据IRF RECIST1.1标准评价，联合组ORR为27%，CR为6%。
3.2.5 伦伐替尼强效抑制肿瘤血管生成，重塑免疫微环境，与抗PD-1抗体强强联合，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，伦伐替尼联合帕博丽珠单抗，伦伐替尼联合帕博丽珠单抗三大联合治疗临床研究显示效果显著。联合治疗已成为趋势，多管齐下，效果最佳。但在数据不充沛的窗口期，临床决策需要平衡药物毒性和临床疗效。2020肝癌NCCN指南首版出炉，PD-L1联合贝伐单抗组合正式荣登肝癌一线，是一线优先推荐，靶向联合免疫开启肝癌治疗新纪元。肝癌已步入靶向联合免疫治疗探索新时代。
3.3 免疫治疗联合射频消融
3.3.1 RFA联合PD-1/PD-L1抗体
虽然PFA增加了抗肿瘤免疫反应，但频繁的术后复发和转移显示消融诱导的肿瘤特异性免疫反应是明显不够的， 同时单独应用PD-L1单抗治疗不足以明显改善肝癌患者的预后[30-33]。因此在RAF联合抗PD-1治疗的肠癌肝转移的小鼠中发现[20]，肿瘤内调节性T细胞（regulatory T cell Treg）比例显著降低（P<0.001）导致CD8阳性/Treg比例显著增加，说明免疫杀伤能力增强，使肿瘤免疫逃逸失败，可杀灭肿瘤细胞，延长生存期。
3.3.2 RFA联合Tremelimumab（曲美木单抗）
RFA联合Tremelimumab导致肿瘤内CD8阳性T细胞的增加，Tremelimumab的前4个周期中患者外周血中无活化CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞的百分比升高，在基线和两次剂量最后腫瘤活检显示明显的肿瘤内CD3阳性/CD8阳性T细胞浸润，二次剂量后反应者VS非反映者CD3和CD8免疫细胞显著浸润。
3.4 免疫治疗联合TACE
可行性评估试验Tremelimumab联合TACE治疗uHCC的临床研究[34]，入组人群≥18岁病理学证实HCC，ECCG 0-2分，不适合肝移植，切除或者RFA的患者，BCLC C级索拉非尼治疗后进展或者不能耐受且存在可接受次全RFA疾病的患者，BCLC B期以TACE为标准治疗，肝硬化Chlid-PughA或者B，无慢性自身免疫性或炎症性肠病病史，研究方法，Tremelimumab不同剂量直到达到停止标准，前第36天进行次全RFA/CA，主要目的联合治疗的可行性。观察到霍华德CD4+和CD8+T细胞数量的增加;霍华德CD8+T细胞百分率比基线增加2倍并且持续至少12周，Tremelimumab的有效性可能取决于活化的免疫细胞转移至肿瘤的能力。
3.5 双重免疫治疗
3.5.1 Nivolumab和利匹单抗（Ipilimumab）
联合治疗晚期黑色素瘤患者的III期临床试验发现[35]，随访36个月后联合用药组的受试者存活人数超过50%，而单药Nivolumab组mOS为37.6个月，HR为0.55，Ipilimumab组mOS为19.9个月，HR为0.65。联合用药组的ORR为58%，Nivolumab联合Ipilimumab远高于Ipilimumab组和Nivolumab组（分别为19%，44%），可获得更长的mPFS和更高的ORR。提示联用能有效提高晚期黑色素瘤患者的生存质量。
3.5.2 Durvalumab联合Tremelimumab
Durvalumab联合Tremelimumab治疗uHCC患者的I期临床试验发现[36]，联合用药组ORR为25%，较单药ORR17%提升显著，初步提示两药联用在uHCC患者治疗中有良好的应用前景。
4 结论和期望
晚期肝癌系统治疗的目标是减轻肿瘤负荷，延长生存时间，提高生活质量。多手段联合仍是未来肝癌治疗的发展趋势。肝癌的免疫联合治疗逐渐被重视，也是未来治疗的趋势。虽然单药的疗效有限，但无论是免疫联合靶向治疗、双免疫联合治疗、免疫联合化疗、免疫联合TACE还是免疫联合放疗等的联合治疗，在未来都很有前景。此外，我们在进行临床决策的同时，也需要平衡药物的毒性反应及临床疗效之间的关系。我们也期待在不远的将来更多Ⅲ期临床研究能够获得成功，造福更多的晚期肝癌患者。
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