罗雪婷 肖厚勤 朱丹琦
[摘要] 糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症之一，是导致终末期肾脏病的常见原因。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）已成为CKD的常规治疗，SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药物，近年来发现其在肾脏和心脏方面的获益，有部分研究发现联合SGLT-2抑制剂和RAAS抑制剂在治疗糖尿病肾病方面可能起协同作用，可以进一步延缓肾功能进展，并且不明显增加急性肾损伤、高钾血症、骨折、截肢、尿路感染等风险，但是可能会增加生殖器/泌尿系感染的风险。该文对近年来有关联合该2种药物治疗糖尿病肾病的临床研究进行综述。
[关键词] SGLT-2抑制剂;RAAS抑制剂;ACEI;ARB;糖尿病肾病
[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2020）11（a）-0194-05
[Abstract] Diabetic kidney disease is one of the serious complications of diabetes and a common cause of end-stage renal disease. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor （RAASi） has become a routine treatment for CKD. SGLT-2 inhibitor is a new type of hypoglycemic drug. In recent years， it has been found to have benefits in the kidney and heart. Some studies have found that the combination of SGLT-2 inhibitors and RAAS inhibitors may have a synergistic effect in the treatment of DKD， which can further delay the progression of renal function， and does not significantly increase the risk of acute kidney injury， hyperkalemia， fractures， amputations， urinary tract infections， but may increase the risk of genital or urinary tract infections. This article reviews recent clinical studies on the treatment of diabetic nephropathy with these two drugs.
[Key words] SGLT-2 inhibitor; RAAS inhibitor; ACEI; ARB; Diabetic kidney disease
糖尿病腎病（DKD）是指由糖尿病所致的慢性肾脏病（CKD），其特征是持续性蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）下降。一旦出现蛋白尿，恶化的肾功能则不可逆转，DKD发展为ESRD的进展速度约为其他肾脏疾病的14倍[1]。在过去10余年已经证实了RAASi（主要是ACEI和ARB）可以降低蛋白尿，起延缓肾功能进展的作用，但是尽管使用了RAASi，仍有部分DKD患者不能避免发展为ESRD。据估计我国现有DKD患者2 400万，且近20年来我国DKD在ESDN中的比例呈上升趋势[2]， DKD患者的治疗费用，尤其是透析患者给家庭带来了沉重的负担，因此迫切需要发现更多更好的药物用于延缓DKD进展。近年来有不少试验证实了SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用，因此猜测联合SGLT-2抑制剂和ACEI/ARB可能有更有优势的肾脏保护作用，但是目前较少关于联合该两种药物治疗DKD的研究结果。
1 RAAS抑制剂与糖尿病肾病
目前糖尿病肾病的发病机制尚不能明确，其中一个考虑的发病机制是RAAS的过度激活。AngⅡ是RAAS最强的生物活性产物，AngⅡ的过度激活会导致高血压和肾脏损伤，并引起肾功能的降低和肾脏结构的改变[3]，血管紧张素Ⅱ可通过收缩肾小球出球小动脉从而增加肾小球内压，肾小球压力持续升高可能会损害肾小球基底膜[4]。ACEI和ARB都会引起出球小动脉扩张，从而降低肾小球内压。这种内压的降低被认为是RAAS抑制剂减少糖尿病肾病患者的尿蛋白排泄的原因[4]。既往已有许多临床试验证实了ACEI和ARB可以减少蛋白尿，目前认为RAS抑制剂是CKD患者降低血压和减少蛋白尿的常规疗法。
2 SGLT-2抑制剂与糖尿病肾病
在正常人体内，所有葡萄糖都通过SGLT在近曲小管中被重吸收。肾脏中发现SGLT1和SGLT2两种亚型。SGLT2几乎仅在肾脏表达，主要位于近端小管S1段，重吸收原尿中80%～90%的葡萄糖，SGLT1不仅存在于肾脏，还存在于肠道，主要在近端小管S3段，重吸收原尿中剩余的10%～20%葡萄糖[5]。SGTL-2抑制剂是一种近年来新发现的降糖药物，国内上市主要包括达格列净、卡格列净及恩格列净。在高血糖状态下，近曲小管SGLT2重吸收葡萄糖、Na+增加，使得尿液经过致密斑时Na+浓度降低， 导致入球小动脉扩张， 引起肾小球高灌注、高内压及高滤过率[6]，从而增加肾脏受损，当尿液中葡萄糖达到阈值，就会出现尿糖。SGLT-2抑制剂的降血糖机制不依赖于胰岛素，可通过抑制肾脏SGLT2，使得近端肾小管吸收葡萄糖减少，增加从尿中排泄葡萄糖来降低血糖。
SGLT-2抑制剂可以增加Na向致密斑的传送，激活肾小管肾小球反馈，引起肾入球小动脉的收缩，使肾小球内压力及肾小球滤过率（eGFR）降低，但是这种eGFR的下降是在停药后是完全可逆的[7]。Woods T等[8]一项小鼠模型试验示卡格列净可预防T2DM中腎内血管紧张素原的上调和氧化应激，并降低高血压、减少肾小管纤维化和肾脏炎症。因此，SGLT2抑制剂的潜在肾脏保护作用不仅仅是通过降低血糖来实现，目前被认为可能通过血流动力学、渗透性利尿、降低血压、减少氧化应激及炎症等来减慢糖尿病性肾病的进展。
目前有不少研究为SGLT2抑制剂在治疗DKD中获得益处提供了证据。Wanner C等[9]的EMPA-REG OUTCOME是一项跨国、跨地区的大型研究，恩格列净组发展为大量蛋白尿、血清肌酐加倍和开始肾脏替代治疗的相对危险度降低，分别下降了38%、44%、55%，这表明了恩格列净对糖尿病肾病的进展起延缓作用。Mahaffey K等[10]的CREDENCE试验发现2型糖尿病患者每天使用卡格列净可使血清肌酐浓度翻倍或因肾脏或心血管原因死亡降低30%的风险;Neal B等[11]是一项综合2个试验的研究，共有10 142名2型糖尿病及心血管高风险患者，随机分成300 mg的卡格列净组、100 mg的卡格列净组及安慰组，卡格列净组中71.4%的参与者（CANVAS-R）在13周后改为300 mg继续治疗，平均随访时间为188.2周，结果示卡格列净组较安慰剂组发生肾脏恶化结局的危险比低，其中CANVAS-R组的发生大量蛋白尿风险更低，但是卡格列净组发生骨折、截肢的风险较高;Neuen B等[12]一项荟萃分析，纳入4项研究，共38 723名参与者，结果示SGLT2抑制剂显着降低了肾脏疾病引起的透析，移植或死亡的风险[（RR 0.67，95% CI（0.52～0.86），P=0.002）]，还可以减少终末期肾脏疾病和急性肾损伤的风险，并且所有eGFR>30 mL/（min·1.73 m2）的亚组均能获益。
总的来说，目前有一些大型、多中心的随机对照试验较可靠的研究结果均支持SGLT-2抑制剂有肾脏保护作用，主要表现在降低UACR、降低发展成为ESRD及因肾脏病死亡的风险，且安全性良好，Neal B的研究[11]似乎提示大剂量的卡格列净的疗效更为显著，与低剂量的卡格列净相比不会增加其不良反应事件，但是需要注意使用者的肾小球滤过率，在eGFR<30 mL/min·1.73 m2不应开始使用卡格列净。
3 SGLT-2抑制剂联合ACEI/ARB与糖尿病肾病
3.1 SGLT-2抑制剂联合ACEI/ARB对肾脏的作用
RAAS抑制剂和SGLT2抑制剂均被发现有肾脏保护作用，这两类药物均能降低肾小球内压，目前认为ACEI和ARB的降内压作用是通过减少出球小动脉收缩的作用来介导的[12]。相反，SGLT2抑制剂可通过促进入球小动脉收缩来减少肾小球超滤[13]。SGLT2抑制剂可能是与RAAS抑制剂以互补的方式起作用的。Shin S等[14]的大鼠动物模型实验结果示达格列净组的AngⅡ和AGT较伏格列波糖组和对照组低，表明达格列净表现出的对大鼠肾脏保护作用可能是通过抑制RAS活化、减少肾纤维化、炎症和氧化应激来实现的。因此猜测SGLT2抑制剂可能对已经接受肾素-血管紧张素系统抑制剂的DKD者肾脏产生了更加有利的影响。
3.2 SGLT-2抑制剂联合ACEI/ARB的研究进展
有关联合使用该两种药物的临床试验并不多，大部分研究[15-19]是基于eGFR>30 mL/（min·1.73 m2）行的，目前国外有数篇研究示联合SGLT2抑制剂和RAS抑制剂在治疗肾脏方面可以获益。这几项研究[15-16，18]均在稳定使用RAS抑制剂基础上加用SGLT-2抑制剂与单一RAS抑制剂治疗做对比，纳入参与者的eGFR标准不同，结果一致认为联合该两种药物可以降低2型糖尿病肾病者的尿蛋白。Kukidome D等[17]的一项回顾性分析示联合SGLT-2抑制剂和RAASi可以降低UACR，而SGLT-2抑制剂单一药物组治疗6个月后UACR及eGFR无明显变化，表明SGLT-2抑制剂可以降低已经使用RAAS抑制剂治疗的2型糖尿病肾病者的尿蛋白的排泄。Heerspink H等[18]对两项为期12周的随机对照Ⅲ期临床试验进行事后分析，发现达格列净应用于有稳定使用ACEI/ARB治疗患者中可以减少>30%的尿蛋白，并且其降低尿蛋白与HbA1c、SBP、eGFR的变化无关。Jardine M等[19]研究对30～90 mL/（min·1.73 m2）的eGFR进行亚组分析，发现eGFR低的亚组获益更为明显;但是Hirai K等[20]的一项试验是对稳定使用RAASi的晚期糖尿病肾病进行SGLT-2抑制剂治疗，其eGFR基线平均水平为<30 mL/（min·1.73 m2），结果示不能降低UACR。这说明联合使用该2种药物要基于eGFR在3期以上的患者才能获益，并且在可用药范围内eGFR低的亚组中降低尿蛋白的作用更为显著。正在进行的大型临床试验[21]可能可以进一步验证SGLT-2抑制剂在使用RAASi的中度至重度慢性肾脏病患者中的有效性和安全性。也有研究发现联合使用并无明显协同作用，如Scholtes R等[22]的研究是对13项有关2型糖尿病合并蛋白尿者的Ⅱ期及Ⅲ期试验进行事后分析，发现SGLT-2抑制剂联用RAASi和不使用RAASi相比，在降低UACR幅度方面无显著差别。
国内文献中有数篇关于联合该两种药物治疗的研究[23-28]大部分为随机对照试验，均为对照组使用单一ACEI/ARB药物治疗，实验组予SGLT-2抑制剂和ACEI/ARB治疗，除了隋超等[23]研究外，其余研究均使用达格列净，结果均表明联合SGLT-2抑制剂和RAS抑制剂可以改善尿蛋白或微量白蛋白水平，并且安全性良好，无严重不良反应的发生。
3.3 SGLT-2抑制劑联合ACEI/ARB的安全性
联合该两种药物可能出现的不良反应包括急性肾损伤（AKI）、尿路感染、生殖器感染、高钾血症、骨折、截肢等，主要为SGLT-2抑制剂的不良反应。Pollock C等[16]的一项DELIGHT研究示达格列净组发生1例糖尿病酮症酸中毒，其余不良事件发生与安慰剂无明显差异。Sha S等[29]发现达格列净组的AKI及生殖器/泌尿道感染发生率较高，但是该研究样本量偏小（每组仅18位患者），可能存在偏倚。Zinman B等[30]一项中位观察时间为3.1年的研究及Wanner C[9]的EMPA-REG OUTCOME结果示恩格列净组出现生殖器感染风险较对照组高，其余风险发生率无明显差异。Scholtes R等[22]发现联合治疗组较单独使用SGLT-2组发生AKI风险高，可能与联合治疗组的病程较长、年龄较大有关;Petrykiv S等[15]的临床试验研究期间有出现尿路感染、骨折等不良反应，但认为与该药物无关。总的来说，加用SGLT-2抑制剂可能会增加了生殖器或泌尿系感染的风险，这可能与药物剂量、样本量有关，大部分研究示联合使用该两种药物不会增加其他严重不良反应的发生风险，有文献提及到卡格列净发生骨折、截肢的风险较高[11]，最新版FDA说明书删除了卡格列净下肢截肢风险相关黑框警告，并提出对于白蛋白尿者合并eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）可以继续使用卡格列净100 mg[31-32]。
综上所述，大部分研究支持SGLT-2抑制剂联合ACEI/ARB降低2型糖尿病肾病患者的尿蛋白更为明显，并且在可用范围内肾小球滤过率低的情况下获益更显著，联合使用具有良好的安全性，除了可能会增加生殖器或泌尿系感染的风险外，不会明显增加其他严重不良反应的发生。欧洲药品管理局指出不应在低eGFR时使用SGLT2i，因为当肾小球过滤的葡萄糖较少时，尿糖的程度会降低。SGLT-2抑制剂在使用前及使用期间均需要评估肾小球滤过率，恩格列净、达格列净在GFR<45 mL/（min·1.73 m2）时应禁用，卡格列净则在GFR<30 mL/（min·1.73 m2）时应禁止启用。联合使用不仅能降低2型糖尿病肾病的尿蛋白，有学者提出还可以降低Ⅰ型糖尿病患者患糖尿病肾病的风险。目前在国内外有关在应用ACEI/ARB基础上联合使用SGLT-2抑制剂的临床实验并不多，大部分研究的结论偏向获益，但是目前的临床试验并无联合组、单独使用的SGLT-2抑制剂组和单独使用RAAS抑制剂组做对比，至于联合SGLT-2抑制剂和ACEI/ARB使用是否真的能起协同作用，接下来的研究还需要进行多分组对比、大样本、高质量的临床研究进一步证实联合使用对于治疗糖尿病肾病是否起协同作用。
[参考文献]
[1] Han Q， Zhu H， Chen X， et al.Non-genetic mechanisms of diabetic nephropathy[J].Front Med，2017，11（3）：319-332.
[2] 北京大学医学系糖尿病肾脏病专家共识协作组.糖尿病肾脏病诊治专家共识[J].中华医学杂志，2020，100（4）：247-260.
[3] Navar LG，Kobori H，Prieto-Carrasquero MC.Intrarenal angiotensin II and hypertension[J].Curr Hypertens Rep，2003（5）：135-143.
[4] Hughes DB，Britton ML.Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers for prevention and treatment of nephropathy associated with type 2 diabetes mellitus[J]. Pharmacotherapy，2005，25（11）：1602-1620.
[5] Abdul-Ghani MA，DeFronzo RA.Lowering plasma glucose concentration by inhibiting renal sodium-glucose cotransport[J].J Intern Med，2014，276（4）：352-363.
[6] Gilbert RE.Sodium-glucose linked transporter-2inhibitors：potential for renoprotection beyond blood glucose lowering[J].Kidney Int，2014，86（4）：693-700.
[7] Heerspink Hiddo JL，Perkins Bruce A，Fitchett David H，et al.Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes Mellitus：
Cardiovascular and Kidney Effects， Potential Mechanisms， and Clinical Applications[J].Circulation，2016，134（10）：752-772.
[8] Woods TC，Satou R，Miyata K，et al.Canagliflozin Prevents Intrarenal Angiotensinogen Augmentation and Mitigates Kidney Injury and Hypertension in Mouse Model of Type 2 Diabetes Mellitus[J].Am J Nephrol，2019（49）：331-341.
[9] Wanner C，Inzucchi SE，Lachin JM，et al.Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2016，375（4）：323-334.
[10] Mahaffey KW，Jardine MJ，Bompoint S，et al.Canagliflozin and cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease in primary and secondary cardiovascular prevention groups[J].Circulation，2019，140（9）：739-750.
[11] Neal B， Perkovic V，Mahaffey KW，et al.Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes[J].N Engl J Med，2017，377（7）：644-657.
[12] Neuen BL， Young T，Heerspink HJL，et al.SGLT2 inhibitors for the prevention of kidney failure in patients with type 2 diabetes：
a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2019，7（11）：845-854.
[13] Cherney DZ，Perkins BA，Soleymanlou N，et al.Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus[J].Circulation，2014，129：587-597.
[14] Shin SJ，Chung S， Kim SJ，et al.Effect of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitor， Dapagliflozin，on Renal Renin-Angiotensin System in an Animal Model of Type 2 Diabetes[J].PLoS One，2016，11（11）：e0165703.
[15] Petrykiv SI，Laverman GD，de Zeeuw D，et al.The albuminuria-lowering response to dapagliflozin is variable and reproducible among individual patients[J].Diabetes Obes Metab，2017，19（10）：1363-1370.
[16] Pollock C，Stefánsson B， Reyner D，et al.Albuminuria-lowering effect of dapagliflozin alone and in combination with saxagliptin and effect of dapagliflozin and saxagliptin on glycaemic control in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease （DELIGHT）：
a randomised， double-blind， placebo-controlled trial[J].The Lancet Diabetes and Endocrinology，2019，7（6）：429-441.
[17] Kukidome D， Kajihara N， Hanatani S，et al. Renal protective effect of sodium dependent glucose transporter 2 inhibitor in combination with the renin angiotensin system blockers in early stage of diabetic nephropathy[J].Diabet-ologia，2017，60（1）：S417-S418.
[18] Heerspink HJ，Johnsson E，Gause-Nilsson I，et al.Dapagliflozin reduces albuminuria in patients with diabetes and hypertension receiving renin-angiotensin blockers[J].Diabetes Obes Metab，2016，18（6）：590-597.
[19] Jardine MJ ， Zhou Z ， Mahaffey KW，et al.Renal， Cardiovascular， and Safety Outcomes of Canagliflozin by Baseline Kidney Function：
A Secondary Analysis of the CREDENCE Randomized Trial[J].J Am Soc Nephrol，2020，31（5）：1128-1139.
[20] Hirai K，Morino J，Minato S，et al.The efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in patients with advanced-stage diabetic kidney disease taking renin-angiotensin system blockers[J].Diabetes， Metabolic Syndrome and Obesity：
Targets and Therapy，2020（13）：215-225.
[21] Herrington WG，Preiss D，Haynes R，et al.The potential for improving cardio-renal outcomes by sodium-glucose co-transporter-2 inhibition in people with chronic kidney disease：
a rationale for the EMPA-KIDNEY study[J].Clin Kidney J，2018，11（6）：749-761.
[22] Scholtes RA，van Raalte DH， Correa-Rotter R，et al.The effects of dapagliflozin on cardio-renal risk factors in patients with type 2 diabetes with or without renin-angiotensin system inhibitor treatment：
a post hoc analysis[J]. Diabetes Obes Metab，2020，22（4）：549-556.
[23] 隋超，陈亚镇，赖贻旺.血管紧张素转化酶抑制剂联合SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病效果研究[J].临床军医杂志，2018，46（12）：1437-1438，1440.
[24] 邴兆伟，陈斌.达格列净联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的临床疗效[J].医学综述，2018，24（23）：4763-4767，4772.
[25] 巩卓.达格列净联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的临床分析[J].糖尿病新世界，2019，22（14）：173-174.
[26] 刘颖.达格列净联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的疗效观察[J].中国冶金工業医学杂志，2020，37（3）：320.
[27] 王红.达格列净联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的临床疗效分析[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（55）：142-143.
[28] 朱晓亮.达格列净治疗早期糖尿病肾病的疗效和安全性观察[J].糖尿病新世界，2019，22（19）：11-13.
[29] Sha S，Polidori D，Heise T，et al.Effect of the sodium glucose co-transporter 2 inhibitor canagliflozin on plasma volume in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Obes Metab， 2014，16（11）：1087-1095.
[30] Zinman B，Wanner C，Lachin JM，et al.Empagliflozin， cardiovascular outcomes， and mortality in type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2015，373（22）：2117-2128.
[31] Fernandez-Fernandez B，Fernandez-Prado R，Górriz JL，et al.Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation and Study of Diabetic Nephropathy with Atrasentan：
what was learned about the treatment of diabetic kidney disease with canagliflozin and atrasentan[J].Clin Kidney J，2019，12（3）：313-321.
[32] Kopecky C，Lytvyn Y，Domenig O，et al.Molecular regulation of the renin-angiotensin system by sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 1 diabetes mellitus[J].Diabetologia，2019，62（6）：1090-1093.
（收稿日期：2020-08-02）
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