李文思 苏雷
【摘要】 目的：探讨肺腺癌临床病理特征与表皮生长因子（EGFR）基因突变的关系。方法：选择2017年5月-2018年5月本院收治的120例肺腺癌患者为研究对象，采用单因素分析和多元logistic回归模型分析肺腺癌临床病理特征与EGFR基因突变的关系。结果：120例肺腺癌患者中，EGFR基因突变的有76例。男性、有吸烟史及浸润性癌变体者的EGFR基因突变率明显低于女性、无吸烟史及浸润性癌者（P<0.05）。不同TNM分期及病理类型者的EFGR突变率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。多元logistic回归分析结果显示，性别、吸烟史及组织亚型与肺腺癌EGFR基因突变有关（P<0.05）。浸润性肺癌EGFR基因突变者中腺泡型占比最高（56.3%）。结论：肺腺癌患者中EGFR基因突变与性别、吸烟史及组织学亚型有关，且浸润性肺腺癌EGFR基因突变者中腺泡型占比最高。
【关键词】 肺腺癌 EGFR 基因突变
[Abstract] Objective：
To investigate the relationship between the clinicopathological features of lung adenocarcinoma and epidermal growth factor （EGFR） gene mutation. Method：
A total of 120 patients with lung adenocarcinoma admitted to our hospital from May 2017 to May 2018 were selected as the research objects. Univariate analysis and multiple logistic regression model were used to analyze the relationship between the clinicopathological features of lung adenocarcinoma and EGFR gene mutation. Result：
There were 76 EGFR mutations in 120 patients with lung adenocarcinoma. The mutation rates of EGFR gene in male， smoking history and invasive cancer variant were significantly lower than those in female， no smoking history and invasive cancer （P<0.05）. There was no significant difference in the mutation rate of EFGR among different TNM stages and pathological types （P>0.05）. Multiple logistic regression analysis showed that gender， smoking history and tissue subtype were associated with EGFR gene mutation in lung adenocarcinoma （P<0.05）. Among the patients with invasive cancer EGFR gene mutation， acinar type accounted for the highest proportion （56.3%）. Conclusion：
EGFR gene mutation is associated with gender， smoking history and histological subtypes in patients with lung adenocarcinoma， and the proportion of acinar type is the highest in patients with invasive cancer EGFR gene mutation.
[Key words] Lung adenocarcinoma EGFR Gene mutation
First-authors address：
Ningyang County First Peoples Hospital， Ningyang 271400， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.11.040
根據2015年我国肿瘤登记年报报道，肺腺癌仍居我国甚至发展中国家的肿瘤发病率、病死率首位[1-3]。肺腺癌属于非小细胞癌，早期一般没有明显的临床症状，大多生长较慢，但有时早期即发生血行转移，淋巴转移则发生较晚。随着精准医学的发展，肺癌的治疗除原有放化疗等方法外，还有基因靶向药物治疗[4-6]。EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物[7]，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，EGFR基因突变是肺癌研究热点之一[8]，其对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥着重要的作用。研究表明EGFR表达于正常上皮细胞表面，而在一些肿瘤细胞中常过表达，EGFR的过表达和肿瘤细胞的转移、浸润、预后差有关，主要通过两条信号通路，一条是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路[9-10]。以往研究显示肺腺癌临床病理特征与EGFR基因突变存在密切的联系，本研究以分析肺腺癌临床病理特征与EGFR基因突变的关系，进一步指导临床工作。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2017年5月-2018年5月本院收治的120例肺腺癌患者为研究对象，男45例，女75例;年龄32～76岁，平均（58.26±16.84）岁。（1）纳入标准：在观察期间被本院收治的肺腺癌患者，术后病理确诊为浸润性肺腺癌或浸润性肺腺癌变异亚型，一般情况无明显差异;病史资料完整且患者可配合长期的随访和服从医嘱。（2）排除标准：有转移性肺腺癌或合并存在其他肺部恶性肿瘤病变者。（3）剔除标准：非自愿加入本研究及临床检测配合度不佳者。经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。
1.2 方法 收集患者的全部临床资料，主要包括性别、年龄、吸烟史、TNM分期以及组织分型等。对所有的肺腺癌患者的组织病理标本按照EGFR基因突变检测试剂盒进行检测。
1.3 观察指标 统计EGFR基因突变情况[11]。采用单因素分析和多元logistic回归模型分析肺腺癌临床病理特征与EGFR基因突变的相关性。
1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。肺腺癌患者EGFR基因突变的影响因素采用多元logistic回歸分析;以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 肺腺癌患者临床病理特征与EGFR基因突变率的关系 120例肺腺癌患者有76例发生EGFR基因突变，突变率为63.3%。男性、有吸烟史及浸润性癌变体者EGFR基因突变率明显低于女性、无吸烟史及浸润性癌者，差异均有统计学意义（P<0.05）。EFGR突变率在肺腺癌肿瘤分期、病理类型上比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 肺腺癌患者EGFR基因突变的多元logistic回归分析 多元logistic回归分析因变量为EGFR基因突变，自变量为性别、吸烟史以及组织亚型。结果显示，性别、吸烟史、组织亚型与肺腺癌EGFR基因突变有关（P<0.05）。见表2。
2.3 浸润性肺腺癌患者EGFR基因突变情况 本研究中浸润性肺腺癌患者有87例，其中腺泡型43例，附壁生长型23例，实体型11例，乳头型8例，微乳头型2例。其中64例EGFR突变型中，腺泡型36例（56.3%），占比最高，其次为附壁生长型19例（29.7%），乳头型6例（9.4%），实体型2例（3.1%），微乳头型1例（1.6%）。
3 讨论
肺腺癌是肺癌的一种类型，大多起源于较小的支气管黏膜分泌黏液的上皮细胞，主要位于肺周围部分，呈球形肿块，靠近胸膜，为周围型肺癌。肺腺癌发病年龄较小，女性相对多见，癌肿常发生在肺纤维瘢痕病变的基础上[12]。类型繁多，肺腺癌在早期一般没有明显的临床症状，往往在胸部X线检查时发现[13]。癌肿生长较缓慢，但有的肺腺癌病例较早就发生血道转移，常在呈现脑转移症状后才发现肺部原发癌肿。分化程度较好的肺腺癌主要由腺体结构组成，具有腺腔或分泌黏膜，有时呈乳头状结构;分化程度低的肺腺癌可无腺腔结构，癌细胞集聚，呈片状或索状[14-15]。
EGFR是表皮生长因子受体家族成员之一，也是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体。该家族包括HER1（erbB1， EGFR）、HER2（erbB2， NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥着重要的调节作用[16]。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路在细胞的生长、增殖和分化等生理过程中发挥着重要的作用[17-18]。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。其可能的机制有：（1）EGFR的高表达引起下游信号传导增强;（2）突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化;（3）自分泌环的作用增强;（4）受体下调机制的破坏;（5）异常信号传导通路的激活等。有研究表明EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达[19-20]。
肺腺癌容易发生EGFR基因突变，据报道国内肺腺癌中有40.7%发生EGFR基因突变[21]。本研究120例肺腺癌患者中有76例发生EGFR基因突变，突变率为63.3%。男性、有吸烟史的腺癌EGFR基因突变率明显低于女性、无吸烟史者，差异均有统计学意义（P<0.05）。说明女性、无吸烟史患者EGFR基因更容易突变，可能与间接接触烟草有关。EFGR突变率在肺腺癌肿瘤分期、病理类型上，差异均无统计学意义（P>0.05）。多元logistic回归分析结果显示性别、吸烟史、组织亚型与肺腺癌EGFR基因突变有关（P<0.05）。有研究表明EGFR基因突变在微乳头型腺癌中常见，而在实体型腺癌中少见。本研究浸润性肺腺癌的不同组织亚型中发现64例EGFR突变型中，腺泡型36例（56.3%）占比最高，其次为附壁生长型19例（29.7%）。
综上所述，肺腺癌患者中EGFR基因突变与性别、组织学亚型及吸烟史有关，且浸润性肺腺癌EGFR基因突变者中腺泡型占比最高。本研究是回顾性分析肺腺癌与EGFR基因突变的关系，但尚未进行相关的预后分析，还需要进一步的研究探讨。
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（收稿日期：2020-07-16） （本文编辑：姬思雨）
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