邢晗 张雨婷 刘艳 丁康 张苏闽
[摘要] 骨质疏松症（OP）是炎症性肠病（IBD）的一种肠外并发症，因其较低的筛查率和隐匿的临床症状而常被人所忽视。据报道，IBD骨质疏松患者出现骨折的风险较高，对其疾病的转归、正常生活与工作产生了巨大的影响。近年来，IBD相关骨质疏松在病因、诊断与治疗上均取得了许多进展。本文就IBD相关骨质疏松的常见病因、诊断及治疗方法作一综述，希望以此提高对此病的认知与重视，并为临床工作者对其做出相应的诊治与处理提供一定的帮助。
[关键词] 炎症性肠病;骨质疏松;骨密度;维生素D
[中图分类号] R574 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）12-0187-06
Progress in diagnosis and treatment of osteoporosis associated with inflammatory bowel disease
XING Han1 ZHANG Yuting1 LIU Yan1 DING Kang2 ZHANG Sumin2
1.Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210029， China; 2.Department of Proctology， Nanjing Hospital of Chinese Medicine Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210029， China
[Abstract] Osteoporosis（OP） is an extraintestinal complication of inflammatory bowel disease（IBD）. It is often overlooked because of its low screening rate and hidden clinical symptoms. According to reports， patients with IBD and osteoporosis have a higher risk of fracture，which exerts a huge impact on the outcome of their disease，their normal life and work. In recent years，many advances have been made in the etiology，diagnosis and treatment of IBD-related osteoporosis. This article summarizes the common causes，diagnosis and treatment of IBD-related osteoporosis，hoping to increase the awareness and attention for this disease，and provide some clues for clinicians in the diagnosis and treatment.
[Key words] Inflammatory bowel disease; Osteoporosis; Bone mineral density; Vitamin D
炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一种病变可累及全消化道的慢性非特异性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn′s disease，CD），具体病因尚不明确，一般认为可能与遗传、免疫、环境、感染、肠道菌群等因素的综合作用有关。目前使用的治疗药物包括5-氨基水杨酸（5-ASA）、糖皮质激素、微生态制剂、免疫抑制剂与生物制剂等。IBD病程漫长、病情迁延反复，在疾病发展阶段可出现多系统与器官受累并发生多种肠外并发症，骨质疏松症即是其中较为常见的一种。
骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种以骨密度降低、骨组织微结构损坏导致骨脆性增加、容易发生骨折为特征的代谢性疾病[1]，临床症状一般表现为乏力、局部或全身性骨痛、受累处变形及易出现骨折等。据报道显示[2]，IBD患者骨質疏松的确诊率为18%～42%，由于疾病初期临床症状较为隐匿及筛查率低下，其真实患病率应该更高。另外，IBD骨质疏松患者发生骨折的风险约比普通人群高40%[3-4]，给IBD患者的健康状况与正常生活带来了巨大的困扰。本文通过临床观察与近年相关文献的学习，对IBD相关骨质疏松的常见病因、诊断和治疗进展作一综述，希望对临床诊治此病起到帮助。
1 IBD相关骨质疏松的病因
IBD相关骨质疏松的发生发展可归因于多项因素的共同作用，一般包括慢性持续炎症、糖皮质激素的使用、维生素D与钙摄入缺乏与吸收障碍、胃肠道手术治疗、肠道菌群失调、雌激素水平低下、吸烟、缺少日照及锻炼等[2，5-6]。
IBD患者钙和维生素D的摄入量较普通人群低，又因肠道黏膜病变、肠道食物不耐受等发生钙和维生素D的吸收受限，导致骨量减少以至发生骨质疏松。在长期慢性肠道炎症持续状态下，多种炎症细胞因子如IL-6、TNF-α、IL-1等破坏了对调节骨代谢水平所依赖的NF-κB配体受体激活剂（RANKL）-骨保护素（OPG）系统的平衡，具体表现为上调了具有破骨作用的RANKL活性，使RANKL-OPG比率提高，进而促进了骨吸收[4，7-8]。糖皮质激素作为IBD患者的常用治疗药物，其一方面使成骨细胞作用受抑制、生成减少、寿命缩短;另一方面限制肠道钙的吸收、提高肾钙排出[2，7，9]，从而极大提高了IBD患者骨质疏松的患病率。内科难治性IBD患者往往需要进行手术治疗，胃肠切除术、造瘘术等手术方式常会因破坏吸收部位而使患者出现钙和维生素D的吸收障碍，亦有可能会导致继发性甲状旁腺功能亢进而使血钙下调。但从另一角度而言，IBD手术患者因切除病变部位而相应地减少了糖皮质激素的使用，一定程度上又大大降低了骨质疏松的风险[10-12]。肠道菌群通常发挥着调节免疫细胞的表达、控制破骨细胞因子的产生、调整机体激素水平等作用，IBD患者常因肠道菌群失调而使肠道炎症加剧、免疫功能错乱从而引起骨量下降[13-14]。绝经期的女性雌激素水平一般较低，雌激素缺乏会导致骨转换增加，骨形成和吸收的不平衡对骨小梁和骨皮质产生影响，进一步使得骨量减少[15]。吸烟通过影响肝脏中的25羟化酶来改变维生素D的肝脏代谢，从而降低血清25羟基维生素D，亦会影响胃肠道对钙的吸收[11]。此外，IBD患者低日照水平使得体内活性维生素D产生不足[6]、低运动量使肠道炎症活动加剧以及骨密度减少[9]也会引起骨质疏松。
2 IBD相关骨质疏松的诊断
双能X线吸收测定法（DEXA）通过双能X线骨密度检查仪对人体骨骼的密度进行X射线透视分析并测得骨密度值（Bone mineral density，BMD），是目前公认的诊断骨质疏松的金标准。DEXA测定部位一般为腰椎第1至第4椎体（L1-L4）、股骨颈和双侧股骨。测定值单位为g/cm2或g/cm3，评分一般分为T值和Z值。T值代表标准差（SD），标准差标准化为相同性别和种族的年轻成年人（20～40岁）;Z值代表标准差标准化为相同性别、年龄和种族的成年人（≥18岁）的骨密度。根据世卫组织的诊断标准[9，16]：T值≤-2.5或Z值<-2可提示存在骨质疏松。2016年ECCO指南提出[17]，对于绝经后女性、50岁以上男性、正在或已接受3个月及以上激素治疗的IBD患者较易发生骨质疏松，应长期运用DEXA监测其BMD。一项关于利用DEXA测定BMD的Meta分析显示[18]，IBD患者的腰椎、股骨颈和双侧股骨的BMD均明显低于健康对照组（P<0.01）。
但并非所有的IBD骨质疏松患者必须依靠DEXA测定的BMD作为诊断依据，尤其是对于那些骨强度不足、容易发生脆性骨折的IBD患者[19]，这种情况在儿童IBD患者中较为常见。有研究指出[20]，如果10岁以下儿童出现一个或多个椎体骨折或两个及两个以上的长骨骨折，或者在19岁之前出现三个或更多的长骨骨折，则可以在不考虑BMD结果的情况下直接判定为骨质疏松。骨组织微结构的破坏是骨质疏松另一个常见特征，而在骨微结构上，DEXA往往无法给予精确结果。因此除DXEA外，明确IBD相关骨质疏松诊断还需结合一些其他的检查手段。
3 血液实验室检查
3.1维生素D及其受体
维生素D在维持骨量中的重要作用是诱导钙和磷酸盐的吸收、增加肾脏对钙的重吸收及诱导骨转换等。维生素D的缺乏在IBD患者中较为普遍，其原因可能为光照不足、摄入偏少、炎症导致的黏膜吸收障碍及胃肠道切除等。有数据指出[21]，UC患者中有31.6%存在维生素D缺乏，而在CD患者中为38.1%。临床上一般通过测定25-羟基维生素D[25（OH）D]来评估维生素D水平。根据参考值进行分级[16]：足量：25-OH-VD>30 ng/mL;不足：20～30 ng/mL;缺乏：10～19 ng/mL;严重缺乏：25-OH-VD<10 ng/mL。进入体内的维生素D在肝脏中羟基化为25（OH）D，在肾脏中进一步羟基化为1，25二羟基维生素D[1，25（OH）2D]。1，25（OH）2D是维生素D在体内最具活性的代谢形式，其作为配体与维生素D受体（Vitamin D receptor，VDR）结合并参与靶基因调控。
VDR是维生素D的同源受体，近年被认为是影响骨质疏松的基因之一，亦是介导1，25（OH）2D在体内发挥效应的靶基因，其不足或会导致维生素D水平的降低，并引起骨质软化和骨量减少。VDR一般包括四种多态性位点：ApaI、BsmI、TaqI和FokI，其影响着成骨细胞和破骨细胞的增殖分化，从而对骨的代谢起到双向调节作用。Szymczak-Tomczak等[22]认为，VDR中的TaqI基因可能与BMD有关，其减少亦会降低对IL-12和Th1等免疫炎症因子的抑制进而导致IBD炎症加重、骨质进一步遭到破坏。因此测定VDR可用于IBD骨质疏松诊断。
3.2钙与磷
钙、磷作为骨骼及骨细胞中的重要无机盐，也是骨矿化的基本成分，人体内绝大多数的钙和磷酸与羟基结合形成羟基磷灰石晶体，是骨形成和重建的必需物质[23]，因此两者间的稳态平衡维持对骨的正常生长分化意义重大，其不足导致的低钙血症或低磷血症均会对骨质造成严重影响。体内钙大多来自于食物，在近端小肠吸收，经肾脏重吸收后通过尿液排出体外。相关研究显示[24]，IBD患者每日膳食鈣的平均摄入量仅为每日标准建议量的92.7%。IBD患者由于肠道吸收功能降低、激素频繁使用等原因，血钙水平常常不足，引起甲状旁腺激素（PTH）分泌提高，PTH提高了细胞膜对钙的通透性，同时增加了破骨细胞的活性、抑制了成骨细胞的活动，钙的流失加快与沉积降低导致骨吸收远远大于骨形成而引起的骨质疏松。而当体内磷缺乏时，破骨细胞活性增强，骨吸收加快，骨矿化的速度减慢，从而导致骨量减少、骨质软化。因此血钙、血磷及尿钙、尿磷是诊断骨质疏松的常用指标。
3.3相关激素与蛋白等
甲状旁腺激素（PTH）是调节血钙的主要激素，被认为是影响原发性骨质疏松的重要指标。血钙水平对PTH的分泌起负反馈调节作用，当患者体内血钙降低明显时，甲状旁腺功能亢进促进PTH分泌。PTH亦促进肾对钙的重吸收和磷的排泄，因此，在PTH升高时往往导致高血钙和低血磷。有研究发现[25]，PTH在患有骨质疏松的IBD患者中升高明显，尤其对于50岁以上的女性CD患者。另外，当PTH因甲状旁腺功能减退而降低时，往往伴随着碱性磷酸酶（ALP）的升高，ALP升高明显时，提示骨折发生风险较高。故对IBD患者进行PTH水平检测十分必要。
降钙素（CT）的分泌来自于甲状腺，能通过对破骨细胞的抑制作用来减少钙由骨向血的转移，从而降低血钙水平。在骨丢失时，血钙水平与血CT水平随之降低。当肾脏对钙磷进行代谢时，CT可减少肾脏对钙磷的重吸收，增加排泄，降低体内钙磷水平。因此，对PTH、CT等激素水平进行测定可监测体内钙磷调节情况。
骨钙素（OC）是一种在骨代谢中十分重要的结合蛋白，由成骨细胞分泌产生，大部分与羟基磷灰石晶体沉积于骨基质，主要反映了成骨细胞的活性和受抑制的程度，在骨吸收过程中，OC被降解至血液，故可作为骨转移的指标。在IBD中，由于糖皮质激素的使用、消化道的切除导致甲状旁腺功能减退的患者，其OC常出现降低。在CD患者中，由于OC降低而使其骨质疏松的发生风险更高[26]。
骨保护素（OPG），即肿瘤坏死因子受体11B，OPG由成骨细胞分泌，在骨代谢中起到重要作用。RANK与其配体RANKL结合形成一种诱导破骨细胞形成的复合物，OPG通过与RANKL结合，形成了骨代谢所依赖的RANKL-OPG系统，减少了上述复合物的产生，从而降低了破骨细胞活性[27]。IBD多种炎症因子的表达可调高RANKL或减少OPG的表达，促进骨吸收，导致骨质疏松的发生。
4 影像学检查
4.1 电子计算机断层扫描（CT）
定量CT（QCT）骨密度分析通过对常规CT扫描图像加以测量分析转换为BMD，目前认为其可在一定情况下替代DEXA，尤其是最易出现骨量丢失的腰椎。根据中国QCT骨质疏松诊断指南[28]，取2个腰椎松质骨BMD平均值（常用L1与L2），若骨密度绝对值<80 mg/cm3，则可诊断为骨质疏松。近年出现的高分辨外周骨定量CT（HR-pQCT）与生物力学CT（BCT）弥补了DEXA在骨质结构检查上的不足[29-30]。大部分IBD患者通过DEXA测定的BMD未确诊为骨质疏松，但已具有骨量减少、骨质强度降低等骨质疏松的趋势，故以上CT检查手段可在早期监测与预防中起作用。有研究显示[31]，CT对IBD骨质疏松诊断的最大优势在于大部分IBD患者需要重复进行多项其他CT检查，尤其对于那些初次诊断或模糊诊断的IBD患者，初次完善检查时可避免重复辐射伤害及额外的DEXA检查，在一定程度上考虑到了安全性及经济性。但在复查或长期监测中CT高费用及高辐射所产生的局限性十分明显。
4.2 超声
定量超声法（Quantitative ultrasound，QUS）是通过超声骨密度测量仪来对BMD进行测定。与DEXA和CT检查相比，QUS具有经济、安全、准确等方面的优势。张习梅等[32]分别使用QUS和DEXA方法对36名受试者进行骨密度测定得出相应结果，并对结果进行Bland-Altman一致性分析，得出超限率为0，发现两种方法的检测结果具有良好的一致性，可以进行互換。在IBD患者人群中，超声方法测定BMD可能有广阔的应用前景。
4.3磁共振成像（MRI）
MRI检查无辐射，组织对比度高，能够更灵敏地显示出骨髓早期改变，可显示骨髓水肿与细微骨折。骨髓脂肪含量与骨密度呈显著负相关，目前MRI一般用于测定骨髓脂肪含量，而无法测定确切的BMD值，因此MRI测定的脂肪相关参数可作为骨质疏松患者的评估，而不适用于骨质疏松的诊断与筛查[33]。Bastos等[34]运用MRI对IBD患者的L3骨髓脂肪进行测定后发现，UC组与CD组之间L3处的脂肪分数与BMD的比值无明显差异，仅在UC组中发现脂肪分数与患者体重呈正相关[34]。提示在IBD骨质疏松患者疾病进展中，BMD发生减少而骨髓脂肪可能得到保存。
5 IBD相关骨质疏松的治疗
5.1钙
钙来源于日常饮食中的多种食物，补钙是治疗骨质疏松的最基础治疗方式。钙可通过减少骨的丢失、抑制PTH与骨吸收来避免骨质疏松的发生[15]。IBD患者的钙缺失主要原因可能为IBD患者钙的摄入和吸收均较低，存在某些含钙食物不耐受，尤其是乳制品。有研究表明[23]，IBD患者对牛奶不耐受的人数较多，牛奶不耐受的患者可导致钙摄入量减少约20%。乳制品不耐受对IBD患者钙的摄入是一项挑战，因此进行饮食习惯的调整及食物轮替显得异常重要。除了进食其他可吸收的含钙食物外，必要时可使用补钙药物，如目前临床常用的碳酸钙D3等。尽管IBD患者对钙吸收的需求量大于普通人群，但无论是通过饮食还是药物途径补钙，应在补钙后密切监测IBD患者血钙水平以确认补钙效果，避免高钙血症等不良状况的发生。
5.2维生素D
维生素D的补充对改善骨质疏松的意义重大。维生素D影响其他微量元素的吸收，故维生素D的补充往往需要与其他营养元素同时进行。通过进食鱼虾、蘑菇、蛋类等食物可以补充维生素D。常见的维生素D口服药物包括1，25二羟维生素D3 （骨化三醇）和1-α羟基维生素D3（α-骨化醇）。值得一提的是，进行钙和维生素D补充后的IBD骨质疏松患者仍存在骨量较低的情况，说明IBD骨质疏松患者应进行更大量的补充以达到机体需求量。尽管如此，有实验表明[35]，在IBD肠道炎症活动期时，过度补充维生素D可能会对骨质尤其是骨小梁产生负面影响。在补充维生素D类药物时，应同时检测其血清25-OH-VD水平，当其值>150 ng/mL时，常会出现高钙血症及心脑血管等意外的风险。另外，在用药过程中，应对患者血钙、尿钙及ALP等指标水平进行监测，以便及时调整方案。
5.3双膦酸盐类
双膦酸类药物作为治疗骨质疏松的常用药物，已被普遍证明可以抵抗骨吸收、提高骨密度，降低骨折的风险。近年来，双膦酸类药物在IBD相关骨质疏松中得到广泛应用，尤其对于使用糖皮质激素治疗而发生骨质疏松的IBD患者。临床常见双膦酸类药物包括阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐、利塞膦酸盐等。基于成本及效用分析，推荐阿仑膦酸钠作为治疗此病的首选药物[36]。一项Meta分析显示[37]，在药物效用上，266例患者接受双膦酸盐治疗，199例患者使用安慰剂，两组患者腰椎骨密度增加之间比较，差异有统计学意义（P<0.01）;在药物安全性上，335例患者接受了双膦酸盐治疗，294例患者接受了安慰剂治疗，在不良反应上两组未见明显差异（P>0.05），提示双膦酸盐类药物对IBD骨质疏松中患者治疗有效而安全。双膦酸盐类药物存在多系统、多器官副作用的可能性，在IBD骨质疏松的治疗中，应注意观察使用双膦酸类药物的患者是否出现颌骨骨折、股骨骨折、食道炎症及肾损害等副作用[17]。一旦发现，应及时进行药物调整。
5.4抗肿瘤坏死因子-α
抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）制剂是IBD的常用药物，尤其是在IBD患者的维持治疗上。目前相关研究表明，抗TNF-α可能对IBD相关骨质疏松的治疗有效。有研究显示[38]，对23例IBD骨质疏松患者进行抗TNF-α治疗，48例行常规治疗作为对照，抗TNF-α治疗组的骨量增加明显高于对照组，分别为腰椎增加8%，股骨颈增加6.7%，降低了骨折发生率，但抗TNF-α治疗目前无法降低新的骨折风险。免疫抑制剂通常认为可促进骨质疏松的恶化。一项IBD小鼠的实验研究显示[39]，硫唑嘌呤治疗下的IBD小鼠，骨体积及组织体积皆出现降低（P<0.01），骨小梁数量减少（P<0.05），这种情况可能与免疫抑制剂引起骨髓自噬而导致骨量减少、骨质破坏有关。而另一项研究表明[40]，抗TNF-α治疗联合免疫抑制剂治疗的IBD骨质疏松患者骨密度有所增加（P<0.01），并在之后的随访中，新的骨折情况在未使用抗TNF-α治疗的患者中更为常见和严重。总体而言，抗TNF-α治疗在IBD原发疾病中已取得较大进展，但在对于IBD相关骨质疏松的治疗效果及在控制其复发上还需要进一步实验研究。
5.5其他
運动与锻炼对疾病恢复的重要性不言而喻。IBD骨质疏松患者由于疾病的长期影响，导致其运动量大幅减少，这种情况极易形成恶性循环。众多研究与数据可以证明[9]，运动可以提高骨密度，降低骨质疏松症的发生风险。不仅如此，进行常规锻炼还可以改善肠道黏膜的恢复。室外运动减少引起IBD骨质疏松患者日照降低，低阳光暴露率导致的维生素D缺乏往往超过了饮食、疾病、手术等因素对其的影响。因此，补充足够的运动量及日照对IBD骨质疏松患者的恢复意义重大。
随着我国IBD患者骨质疏松发生率的日益上升，如何对IBD相关骨质疏松进行有效诊治成为了亟待解决的问题。在诊断上，确诊的方式从以往仅仅着眼于骨密度的测定到目前对骨微结构的细致检测，而传统的DEXA也逐渐增加了骨小梁评分（TBS）项目来评估骨小梁微结构的异常变化与骨折风险。针对IBD患者骨折风险较高的情况，应使用WHO推荐的骨折风险预测工具（FRAX）来进行评测。在具体治疗方面，治疗药物从单纯钙剂的补充到促进成骨细胞活动、抑制破骨细胞活动，改善骨重建和骨微结构等机制的药物。但是，在药物的远期疗效、安全性等问题上，仍需要进一步的研究讨论。
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（收稿日期：2020-11-04）
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