李秀典 沈萍 沈晓璞 李维民
摘要 通过分析慢性肾脏病铁代谢紊乱的特点和李维民教授的临床典型病例，总结归纳慢性肾疾病（CKD）铁代谢紊乱的主要病机为脾肾精亏、肝失疏泄、湿热内蕴以及瘀血阻络。依此辨证论治，为中医药治疗铁代谢紊乱疾病和肾性贫血提供新的有效手段。
关键词 铁代谢紊乱;肾性贫血;功能性缺铁;慢性肾脏病; @ 李维民
Syndrome Differentiation and Treatment Experience of Disorder of Iron Metabolism in Chronic Kidney Disease
LI Xiudian1，SHEN Ping2，SHEN Xiaopu1，LI Weimin2
（1 Department of Nephrology，Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine，
Harbin 150001，China; 2 Jiamusi Chinese Medicine Hospital，Jiamusi 154000，China）
Abstract By analyzing the characteristics of iron metabolism in chronic kidney disease（CKD）and typical clinical cases of Professor LI Weimin，it is concluded that the main pathogenesis of CKD iron metabolism disorders are spleen and kidney essence deficiency，liver dysfunction，internal accumulation of damp-heat，and blood stasis blocking the collaterals.According to this syndrome differentiation and treatment，traditional Chinese medicine can provide the new effective methods for the treatment of iron metabolism disorders and renal anemia.
Keywords Iron metabolism; Renal anemia; Functional iron deficiency; Chronic kidney disease; @ LI Weimin
中图分类号：R249文献标识码：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.022
铁是我们机体内非常重要的微量元素，其重要的作用之一就是形成血红蛋白和肌红蛋白而参与体内氧的运输。慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）铁代谢紊乱会直接导致肾性贫血的发生，而针对肾性贫血的补铁治疗又会进一步加重体内铁代谢的异常，进而对组织器官造成损伤和破坏。目前，CKD患者铁代谢紊乱的治疗手段十分有限且疗效不佳。因其临床症状隐匿而不典型，临床实践中常针对其引起的肾性贫血进行治疗，而忽视了对于CKD铁代谢紊乱的病机进行辨证施治。我们师从全国名老中医药专家李维民教授，从CKD患者铁代谢紊乱的特点入手，挖掘中医理论，分析典型病例，探索其辨证和用药的思路与方法。
1 CKD铁代谢紊乱的特点
1.1 铁代谢紊乱与肾性贫血 讨论CKD的铁代谢紊乱，离不开对肾性贫血的认识。肾性贫血是CKD的主要并发症之一，其在CKD中发病率极高，并严重影响患者的生命质量。铁代谢紊乱是导致肾性贫血的主要原因之一，这与CKD导致铁调素水平升高有关。铁在机体内的储存和释放取决于以铁调素为核心的一系列调控因子和多个组织器官的参与实施[1]。过高水平的铁调素可以阻断小肠内铁吸收和储存在网状内皮系统中铁的释放，降低生成红细胞时可利用铁的水平。而降低铁调素可以改善铁代谢进而改善贫血状态[2]。
临床中应用促红细胞生成素（EPO）和补充铁剂仍然是治疗肾性贫血的主要方法，但其局限性和带来的相关不良反应也越来越被人们所重视。围绕着铁不足或铁利用障碍甚至铁过多但可利用铁仍然不足的复杂局面成为了制约CKD贫血治疗的症结所在。改善CKD铁代谢紊乱、保持机体铁稳态，在肾性贫血治疗中得到越来越多的重视。目前，针对改善铁的转运和利用以及防止或逆转铁超载的治疗手段仍十分有限。对于HIF机制的研究和相关新药的应用，观察到一定的改善铁代谢的作用[3]，但尚不具备解决CKD铁代谢紊乱的标志性意义。
1.2 CKD的铁缺乏与铁超载 CKD患者的铁缺乏和铁超载都十分普遍[4]。CKD患者食欲和膳食要求的改变，肠道吸收功能的减弱以及长期服药和各种显性隐性的血液丢失，都是造成CKD铁缺乏的原因。相对于这种绝对的铁缺乏，CKD患者还表现出由于铁的利用障碍引起的相对铁缺乏。这种患者体内储存铁充足，但是释放和转运能力不足，造成实际可利用铁的不足，也被称为功能性缺铁。
临床普遍使用铁系列的指标来评估铁代谢情况。血清铁蛋白（SF）代表机体铁储存的水平。血清铁蛋白浓度<30 μg/L可诊断铁缺乏。而CKD患者的血清铁蛋白水平低于100 μg/L时就要进行补充铁剂治疗。血液透析患者铁的转运和利用效率更低，以至于需要把铁蛋白维持200 μg/L甚至更高的水平。转铁蛋白是体内最重要的铁转运的载体，结合了铁的转铁蛋白与全部转铁蛋白的比值即为转铁蛋白饱和度（TSAT），是评价铁的利用程度的重要指標。一般认为TSAT<20%，即认为是铁的转运和利用不佳。如果患者此时表现为铁蛋白水平较低，则被认为是铁缺乏，可以重点进行补铁治疗。如果患者的SF值正常甚至超过300 μg/L，而TSAT仍然较低，则可诊断为功能性缺铁。
CKD患者还存在着铁过负荷或者铁超载的风险。这往往是由外源性的铁过多或者医源性的大量补铁造成的。CKD患者为了纠正肾性贫血，需要长期补铁治疗以改善铁缺乏的状态。功能性缺铁的患者，虽然储存铁不少，但是为了提高可利用铁的水平，仍然需要补铁治疗。人体并不具备合理有效的排出铁的能力，保持铁稳态，只能通过对铁的吸收、储存、释放和利用等环节的精准调控来实现。CKD使这种保持铁稳态的调控能力降低，而医源性的补铁治疗则大大增加了铁超载的可能。临床中铁蛋白超过500 μg/L时，补铁治疗就会变得极为慎重，纠正肾性贫血的效果变得很差。与此同时，铁负荷过量已经在肝脏等其他组织器官发生。其带来的氧化应激、炎症反应、心血管事件风险、肝损伤以及死亡率的上升都是难以避免的。
1.3 铁代谢与微炎症反应状态 CKD的微炎症反应状态，不同于全身的炎症反应综合征，也不同于病原微生物的感染。是一种全身循环中炎症介质和炎症反应标志蛋白升高，导致各种并发症低强度、缓慢进展并持续存在的非显性炎症反应状态，是单核/巨噬细胞系统持续活化的结果，其实质是一种免疫性炎症反应[5]。CKD的微炎症反应状态是CKD患者铁调素水平升高、铁代谢紊乱的重要原因之一[6]。多项研究表明，CKD患者的铁蛋白与C反应蛋白、铁蛋白与白细胞介素-1（IL-1）正相关[7]。慢性肾衰患者体内的慢性炎症反应状态越重，IL-1与C反应蛋白就越高，铁调素也随之升高，铁代谢紊乱就越明显。而CKD患者普遍的补充铁剂治疗会带来大量游离铁，增加白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白的合成，加重CKD患者的微炎症反应状态，进而导致铁代谢紊乱和肾性贫血的进一步加剧[8]。这种炎症反应状态与铁紊乱互相加剧的恶性循环在CKDⅤ期血液透析患者中表现得更为明显。
2 辨证思路分析
中医药辨治CKD铁代谢紊乱，应结合其主要导致的肾性贫血的主证和兼次证进行分析。长期肾性贫血患者除了贫血面容，倦怠乏力，氣促心悸等典型症状，还伴有一些非特异性的兼次证。如畏寒恶风、反复外感伴长期低热;或纳差便溏，易疲倦、精力不足;或耳鸣发脱、记忆力和智力衰退、性欲下降或面色铁青、肢体麻木等。其脉象或弱或沉或弦或细或结代。结合CKD铁代谢紊乱的特点和临床体会，分析其证治如下。
2.1 脾肾精亏 体内的铁主要在十二指肠和近端空肠被吸收，其中需要被利用的铁通过血浆中的铁转运蛋白最终被转运到骨髓中，进而合成红细胞。可见铁的吸收和利用，离不开中焦的运化和精髓的功能。《诸病源候论·虚劳精血出候》中记载：“肾藏精，精者，血之所成也。”《张氏医通·诸血门》中载：“精不泄，归精于肝而化清血，故肾藏精，精化血，血藏于肝。”脾主运化，主后天水谷之精。“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血。”正是有后天之精的不断滋养，方有肾精的充足和血液的化生。此类患者多为长期铁缺乏，虽行补铁治疗但始终铁蛋白和转铁蛋白饱和度不达标，贫血无法改善者最为多见。常表现为脾肾亏虚、精亏血少证，常伴有面色无华或晦暗，爪甲不容、耳鸣脱发等血虚精亏症状。因脾气不旺，精微失于充养;肾精亏虚，精枯无以化血。
用药时注意以补脾益肾为主，着重使用益精填髓之品。重视温补脾肾之气，气充则血有所化，是谓“善治血者，求之无形之气。”故在使用大队添精益髓药物的过程中，常选取补骨脂、仙茅、川续断、桑寄生等益气理气之品。为了防止温补助火，反食气阴，选用巴戟天、菟丝子、金樱子、芡实、桑螵蛸等阴阳兼顾、气形同调之药，可使精有所约，气有所化，血有所源，肾气盛则血自生矣。
2.2 肝失疏泄 铁参与造血的过程，与肝脏密切相关。肝脏既能够分泌铁代谢的调控因子，又是铁储存的重要场所。中医学对肝与血的关系问题认识十分深刻。“肝藏血”的论述在《黄帝内经》就已提出。肝的疏泄功能是人体一身气机通畅的重要保障。朱震亨在《格致余论》中载：“主闭藏者肾也，司疏泄者肝也。”肝气能够摄血和调血，肝血能够涵养肝气，共同使一身气机调达、气血平和，脏腑经络之升降出入有序进行[9]。《灵枢·营卫生会》载：“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受气者，泌糟粕，增津液，化其精微，上住于肺脉，乃化而为血，以奉生身……。”生理状态下，精气在体内经过脾气的升降和肺气的开阖，而后化血。病理状态时，肝气不舒，使脾的散精功能和肺的出入气机都受到影响，最终导致精微化血的障碍。
由肝脏分泌的铁调素，在调控机体内铁的“收”和“放”的过程中起核心作用，可认为是肝主疏泄在微观层面的体现。因此，我们有理由认为，肝失疏泄是CKD铁代谢紊乱的重要病机之一。提示我们在益肾健脾的同时要重视疏肝郁、调气机。
2.3 湿热内蕴 CKD铁代谢紊乱往往与CKD的微炎症反应同时发生、互相促进导致病情的进一步复杂化。对CKD微炎症反应的辨证施治，是改善铁代谢紊乱不可忽视的重要途径。CKD患者的微炎症反应，没有明显的临床感染症状，仅表现为IL-1、IL-6以及CRP等促炎症介质的升高，是一种慢性的隐匿性的状态。
CKD患者脾肾虚衰，水液气化不利，水津输布障碍导致湿浊内生。湿浊内蕴，日久化热化毒。故CKD的微炎症反应多以“湿浊”或“湿热”的证候表现为主[10]。此类病患往往免疫力差，易于罹患感染性疾病以及合并其他慢性疾病。其隐匿缓慢的传变特点，应归于湿浊黏滞之性而表现出湿热不攘的病机特点。此类患者虽没有明显的发热恶寒之表证，也没有高热烦渴、汗出便秘之里实证的典型症状，但其湿浊阻滞之诸症均较为常见。患者常有鼻塞、微恶风寒等卫虚营弱、营卫不和之象，或有唇焦口渴等津液不布之证。日久则易于出现低热、合并血压、血糖控制不良、皮肤或其他系统感染等郁而化热、蕴久化毒之证。遣方用药时应注意化湿浊、清湿热，兼顾解毒驱邪、调和营卫、扶助正气治疗
2.4 瘀血阻络 CKD铁代谢紊乱的另一个重要方面是利用不良的同时铁储存过多。这种相对过量的铁可以沉积在心脏、脑、肝、脾和皮肤等器官直接引起脏器的损伤和纤维化。可以抑制骨髓的造血功能;引起内分泌腺体的功能异常。损伤人体的免疫功能，增加感染的风险。游离铁的增多带来的氧化应激更是对全身多系统形成广泛的破坏。这些得不到有效利用的铁阻滞在体内，使患者常常表现出面色青黑、肌肤甲错、肢体麻木刺痛甚或舌下发绀，心动悸、脉结代等近似血瘀证的表现[11]。
储存在肝脏和巨噬系统中过多的铁可视为“瘀血”“槁血”等有形之邪。其病变不仅瘀滞在肝、脑等有形脏腑，还能阻滞精气的输布和气血的化生。而其病位应主要在肝、髓、三焦以及络脉系统。运用通络逐瘀治疗，可使死血得化、新血得生、瘀滞得清、脉气得复。
3 临证体会
3.1 病例1 某，女，60岁。糖尿病肾病10年，CKDⅣ期，肾性贫血。规律应用促红细胞生成素和口服铁剂治疗1年，血红蛋白始终维持在8 g/L左右。后被诊断为铁缺乏进行补铁治疗。曾在静脉滴注蔗糖铁时出现胸闷心悸、呼吸困难症状，遂停药后一直应用口服铁剂至今。近半年来乏力腰酸尤甚，活动后气喘。就诊时患者面色萎黄，双目少神，口唇淡暗，倦怠乏力，纳差，心悸，时有耳鸣，双下肢轻度水肿。小便短少，大便黏腻不爽。舌胖质暗，苔薄白腻，脉沉。SF：82 μg/L，TSAT：18%，Hb：82 g/L，CRP：12 mg/L。
辨证其脾肾亏虚为本，湿浊阻滞为标。久病致脾肾精亏，水湿停滞，三焦不畅、气血不荣。先以三仁汤加减以通条水道、宣畅气机：杏仁10 g、通草5 g、清半夏15 g、厚朴10 g、薏苡仁20 g、白豆蔻10 g、党参10 g、苍术10 g、茯苓20 g、竹叶10 g、枳壳10 g、黄芩5 g、生姜10 g、大枣10 g、熟大黄5 g，水煎，早晚各200 mL，温服。服药14剂后，患者倦怠乏力减轻，饮食改善，大便通畅。治以补肾填精、纳气化血之法。方用肾气丸加减：熟地黄15 g、山药20 g、山萸肉20 g、牡丹皮15 g、泽泻15 g、茯苓20 g、清半夏15 g、厚朴10 g、菟丝子20 g、沙苑子20 g、盐杜仲15 g、桑寄生20 g、党参15 g、白茅根20 g、熟大黄5 g、三七粉5 g、香橼10 g、佛手10 g、紫河车5 g，水煎，早晚各200 mL，温服。
患者自行停用补铁及维生素等西药。服上方40余剂，自觉体力明顯改善，面露神采，腰酸痛基本消失。小便色淡，大便成形。患者查血红蛋白108 g/L，SF：98 μg/L，TSAT：22%，是为近3年罕见。嘱其继续肾气丸（大蜜丸）2丸/次，3次/d，口服;百令胶囊5粒/次，3次/d，口服。随访1年，精神体力均佳，血红蛋白长水平期处于100 g/L左右。
3.2 病例2 某，女，72岁，患慢性肾炎30年，血液透析5年，血红蛋白常年不达标。患者每周血液透析3次，每次皮下注射EPO 3 000单位，叶酸片、维生素B12片均规律口服。因多次查铁蛋白均在500～600 μg/L，从未进行过补铁治疗。近日查Hb：92 g/L，SF：660 μg/L，TSAT：21%。血白细胞水平正常，CRP升高。患者面色青黑，目赤，耳鸣头晕，肢体麻木，恶寒恶风，常外感发热或低热。小便无，大便3日一行。舌质紫暗，薄腻苔，脉沉弦有力。
观其脉证，辨其病机为肝失疏泄、气郁化火。气机失于条达，精气失于布散开合。加之瘀血阻于络脉，新血无以化生。治以疏肝泻热、补肾健脾，兼以调和营卫、活络解毒方用柴胡疏肝散加味：柴胡10 g、黄芩15 g、生晒参10 g、清半夏10 g、生甘草5 g、当归10 g、白芍10 g、赤芍10 g、川楝子5 g、薄荷10 g、丹参15 g、补骨脂20 g、盐杜仲15 g、牛膝15 g、川芎12 g、枳壳10 g、土鳖虫10 g、连翘15 g、生姜10 g、大枣10 g，为控制进水量，每剂浓煎至200 mL，早晚分服各100 mL。服药1周，患者自觉恶寒怕风症状改善，头目清明。继续服药14剂，患者未再出现低热症状，食欲睡眠均佳，但自诉乏力伴手足冷，调整上方：柴胡10 g、黄芩10 g、生晒参10 g、清半夏10 g、生甘草5 g、当归10 g、白芍10 g、赤芍10 g、薄荷5 g、丹参10 g、补骨脂20 g、盐杜仲15 g、牛膝15 g、土鳖虫10 g、连翘10 g、菟丝子15 g、生姜10 g、大枣10 g。患者再服30余剂，诸症大减。复查SF：510 μg/L，TSAT：23%，Hb：108 g/L。患者对疗效甚为满意，另再以此法调制膏方，服用2个月余巩固治疗。
4 小结
肾藏精，精化血，肝藏血的理论，全面的解释了机体内铁参与造血功能的生理过程，以及因CKD铁代谢紊乱带来的生血功能障碍和铁负荷过多而带来的一系列问题。
对于因长期铁缺乏而贫血无法改善的患者，多属脾肾精亏证。运用填精益髓、纳气化血法治疗，注意阴阳并补，形气同调。用肾气丸加虫草制剂善后，服用简单，配伍合理，易于长期服用。对于没有明显铁缺乏的功能性缺铁或者铁超载的患者，其病机重点在肝失疏泄、湿热内蕴以及瘀血阻络。特别要重视疏肝郁以复气机，祛瘀滞使新血得以化生。常用柴胡剂畅达三焦以条达肝气，用赤芍、丹参活血祛瘀，加土鳖虫、水蛭等增加通络化瘀之力，起到活血而生血之功。注意疏肝活血之品不宜长期使用，以免耗气伤阴。另外不能忽视微炎症反应因素对铁代谢的影响，着重辨析其营卫失调、湿瘀蕴热、瘀毒阻络的病机，针对性的给予调和营卫、化湿清热、解毒散瘀治疗。气机调畅、瘀滞减轻之后，应调整以健脾益肾治疗为主，用益精填髓膏方或补益肺肾的虫草制剂缓缓图之。
在临床实践中，CKD铁代谢紊乱以及伴有铁紊乱的肾性贫血病情复杂，治疗矛盾多，缺少有效治疗手段。中医药辨证论治铁代谢紊乱，必然是对治疗此类疾病的有益探索，需要进一步研究，以期为治疗此类顽疾找到合理的解决办法。
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（2020-06-09收稿 责任编辑：王明）
基金项目：黑龙江省中医药科研项目（ZHY16-024）;国家中医药管理局2014年全国名老中医传承工作室建设项目
作者简介：李秀典（1981.09—），男，硕士，副主任医师，研究方向：中西医结合肾脏病，E-mail：librikdd@163.com
通信作者：李维民（1953.06—），男，本科，主任医师，特聘教授，研究方向：中医内科，E-mail：librikdd@163.com
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