娄侠儒 吴翔 陶飞
【摘要】 脓毒症作为一种高发病率及死亡率的疾病，其并发脓毒性休克已成为危重症患者死亡的主要原因。脓毒性休克治疗的初始环节之一是液体复苏，其目的是通过增加心脏前负荷使心排血量增加，从而增加组织灌注、减轻器官功能障碍。因此，及时选择有效的血流动力学指标评估容量状况及容量反应性非常重要。其中容量反应性是指快速补液后，心排量随之增加的现象，容量反应性是液体复苏的最基本前提，对改善组织灌注，减少补液盲目性，降低脓毒性休克患者死亡率具有非常重要的意义。
【关键词】 脓毒性休克 液体复苏 容量反应性
Advances in Volume Responsiveness Assessment for Septic Shock/LOU Xiaru， WU Xiang， TAO Fei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）：
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[Abstract] Sepsis is a disease with high morbidity and mortality， and its complicated septic shock has become the main cause of death in critically ill patients. One of the initial steps of septic shock treatment is fluid resuscitation， which aims to increase cardiac output by increasing cardiac preload， thereby increasing tissue perfusion and reducing organ dysfunction. Therefore， it is very important to select effective hemodynamic indexes to evaluate the volume status and volume responsiveness in time. Volume responsiveness refers to the phenomenon that the cardiac output increases after rapid fluid infusion.Volume responsiveness is the most basic premise of fluid resuscitation， which is of great significance for improving tissue perfusion， reducing the blindness of fluid infusion and reducing the mortality of patients with septic shock.
[Key words] Septic shock Fluid resuscitation Volume responsiveness
First-authors address：
Foshan Chancheng District Central Hospital， Foshan 528031， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.044
脓毒性休克的发病率逐年升高，病情发展极为迅速，已成为全球性疾病的负担，其发病率高达240.4/万人，病死率可达20%～80%，是重症监护病房最为常见的死亡原因[1-2]。脓毒性休克导致急性循环衰竭可引起组织灌注不足，液体复苏的目的是改善患者的组织灌注、增加氧输送，指南建议需反复评估血流动力学状态以指导脓毒症与脓毒性休克患者的液体治疗[3]。所以，需要准确地判断脓毒性休克患者的容量反应性，减少补液盲目性及容量过负荷风险。
容量反应性是指快速补液后出现每搏输出量（stroke volume，SV）或心输出量（cardiac output，CO）的增加，一般是指SV或者CO较补液前增加≥15%提示有容量反应性。容量反应性反映的是患者对前负荷的储备能力，是前负荷与心功能的综合反映。根据Frank-starling曲線定律，当左右心室均处于心功能曲线上升支时，通过容量负荷增加，能够提高CO，改善组织灌注。但如果任何一个心室处于Frank-starling曲线平台期时，增加心脏前负荷不能明显升高CO，反而可能导致容量过负荷的风险。
1 脓毒性休克容量反应性的评估
1.1 传统容量负荷试验 传统容量负荷试验一般是指在30 min内给患者输注晶体液500 mL或胶体液300 mL，随后测量中心静脉压、肺动脉嵌顿压或者CO的变化去评估患者的容量反应性，但传统容量负荷试验需要补液量大，在部分需要限制液体的脓毒性患者中往往不适用，尤其是患者存在心力衰竭时可引起的肺水肿。而且，传统容量负荷试验难以重复监测，因为反复大量补液，可能面临肺水肿的风险，故临床应用受到限制。
1.2 小容量负荷试验 近年来，Muller等[4]首先提出小容量负荷试验，就是使用100 mL胶体液在1 min内快速输入，通过测量主动脉血流速度时间积分（velocity-time integral，VTI）的变化，并提出主动脉血流VTI变化值为10%时，灵敏度为95%，特异度为78%，可以准确反映患者的容量反应性。沈珏等[5]则通过使用100 mL晶体液在1 min内快速输入测量主动脉血流VTI的变化预测脓毒性休克患者的容量反应性。但小容量负荷试验要求测定主动脉血流VTI的变化，对操作者要求熟练掌握超声技能，故难以全面开展。也有小容量负荷试验通过脉搏指示剂连续心排血量监测（pulse indicator continuous cardiac output，PiCCO）监测每搏量变异（stroke volume variation，SVV）和脉压变异率（pulse pressure variation，PPV）的变化评估容量反应性，而且优于心排量指数（cardiac index，CI）的变化，但SVV及PPV的测量均需要患者无自主呼吸机械通气，故临床上应用依然受到限制[6]。
1.3 被动抬腿试验（PLRT） PLRT是指快速将下肢被动抬高45°，这时候下肢静脉回流至心脏的血容量将快速的增加约300 mL，使心脏的前负荷快速增加。根据心功能Frank-starling曲线定律，当患者左右心室都处于上升支时，随着心脏前负荷的增加将会导致SV或者CO的增加，即具有容量反应性。Boulain等[7]最早开展被动抬腿试验来预测容量反应性，主要用于机械通气中存在循环衰竭的患者通过抬腿前后脉压的变化来预测容量反应性。Monnet等[8]发现PLRT时通过食道超声监测主动脉血流速度峰值（peak velocity，Vpeak）较基线值增加≥10%时，预测容量反应性的灵敏度和特异度分别是97%和94%。Monnet等[9]另一荟萃分析提示PLRT时诱导的CO变化最佳阈值的平均值是（10±2）%，合并预测容量反应性的灵敏度和特异度分别是81%和90%。Cavallaro等[10]通过荟萃分析，发现PLRT诱导的脉压变化预测容量反应性的灵敏度和特异度较差，分别仅为59.5%和86.2%，远低于以CO、CI、SV或主动脉血流速度等作为参数的预测价值。PLRT是个动态指标，可以重复检查，不受液体控制，操作较为简单。但当患者出现腹腔高压，或者有下肢静脉回流障碍时，不能准确地预测容量反应性。另外，如果患者存在抬腿禁忌证如外伤骨折、髋关节术后等，则不能行PLRT，故PLRT在临床应用仍有一定限制。
1.4 超声评估容量反应性
1.4.1 下腔静脉扩張指数、塌陷指数和下腔静脉呼吸变化率评估与容量反应 随着重症超声的普及，利用超声监测容量反应性是目前血流动力学监测的热点及未来发展方向。Barbier等[11]在23例脓毒性休克需要机械通气患者中，将呼气末下腔静脉直径、吸气末的下腔静脉直径分别为最小直径（minimum diameter，Dmin）和最大直径（maximum diameter，Dmax），下腔静脉扩张指数=（Dmax-Dmin）/Dmin×100%，参考容量负荷试验后CI≥15%具有容量反应性，当下腔静脉扩张指数阈值为18%时，预测容量反应性灵敏度和特异度均为90%。下腔静脉塌陷指数=（Dmax-Dmin）/Dmax×100%。下腔静脉塌陷指数同样能够较好地反映前负荷以及对容量反应性，可以作为脓毒性休克患者液体复苏的参考指标[12-13]。Feissel等[14]则定义下腔静脉呼吸变异率=（Dmax-Dmin）/[（Dmax+Dmin）/2]×100%，下腔静脉呼吸变化率阈值为12%时，容量反应性的阳性预测率和阴性预测率分别为93%和92%，并认为在需要机械通气的脓毒性休克患者中，下腔静脉呼吸变异率是一种简单、无创的方法来判断患者的容量反应性。
但Via等[15]总结了影响下腔静脉的因素，如高呼气末正压通气或低潮气量的机械通气，使下腔静脉扩张，造成假阴性。不同呼吸模式下的自主呼吸，患者用力呼吸可导致下腔静脉扩张明显，造成假阳性。哮喘发作和慢性阻塞性肺病的患者，由于肺过度通气和内源性呼吸末正压的形成，造成下腔静脉回流减少，从而导致下腔静脉扩张的假象，造成假阴性。阻碍静脉回流的心源性因素，如右心室的心肌梗死、心包填塞、慢性右心室功能不能全和三尖瓣重度关闭不全，会造成下腔静脉慢性扩张和下腔静脉塌陷减小，造成假阴性。腹内高压导致下腔静脉受压变窄，故下腔静脉塌陷或扩张并不准确，也可造成假阴性。局部的机械因素如下腔静脉血栓造成下腔静脉回流受阻，体外膜肺管道、静脉滤器导致下腔静脉塌陷减小，都可能造成假阴性。包块压迫或阻塞下腔静脉，导致下腔静脉狭窄，回流受阻，造成假阳性。另外，如患者存在明显的吸气相的下腔静脉横移，造成超声成像时平面的移动，过度评估IVC的变异，造成假阳性。同时，通过床边超声测量这些指标对于操作者的要求较高，易受到肥胖、肺气肿、手术等多种因素的影响，且往往带有一定的主观性。而且利用超声评估下腔静脉扩张指数及其塌陷率在临床上应用上往往很多患者会存在“中间状态”，即难以确定患者是否存在容量不足或者容量过负荷，故通过下腔静脉评估患者的容量反应性仍有一定限制性。
1.4.2 主动脉评估与容量反应 在机械通气患者中，主动脉血流Vpeak或VTI可随着呼吸出现变化，其呼吸变异的幅度反映了容量反应性变化，故其变异率能反映心脏对前负荷的贮备能力。主动脉血流Vpeak呼吸变异率是用经超声心动图从左室流出道水平测得主动脉血流Vpeak，其呼吸变异率Δpeak=（Vpeakmax-Vpeakmin）/[（Vpeakmax+Vpeakmin）/2]×100%（Vpeakmax代表吸气时主动脉血流Vpeak的最大值，Vpeakmin代表呼气时主动脉Vpeak的最小值）。Desgranges等[16]通过荟萃分析主动脉血流Vpeak呼吸变异率可以准确预测ICU机械通气儿童的容量反应性。主动脉血流VTI是通过超声心动图显示心尖部五腔心，在左心室流出道中测量主动脉血流VTI，其变异率ΔVTI=（VTImax-VTImin）/[（VTImax+VTImin）/2]×100% （VTImax、VTImin和分别表示主动脉血流在吸气时VTI最大值和呼气时VTI最小值），并将主动脉血流ΔVTI≥15%作为容量反应性的阈值。张倩等[17]利用主动脉血流ΔVTI评价脓毒症患者的容量反应性去指导液体复苏，取得了良好的临床效果，可以降低血管活性药物的用量、缩短使用时间及机械通气时间。
但是，通过床边超声测量患者主动脉相关数值，都要求操作者具备熟练的超声操作水平，且受操作者主观影响较大，临床上依然受到限制。
1.4.3 外周动脉评估与容量反应 由于超声测量主动脉血流相关参数存在一定难度，而外周动脉容易显露，故国内外有众多研究通过测量外周动脉血流峰流速变异率来评估脓毒性休克患者的容量反应性。其中，卢年芳等[18]研究显示颈动脉血流峰流速变异率最佳临界值为13.0%时，敏感度为75.2%，特异度为94.9%;当肱动脉血流峰流速变异率最佳临界值为12.7%时，灵敏度为64.8%，特异度为89.7%。文献[19]在有自主呼吸、无机械通气的循环衰竭患者中，深吸气时如股动脉血流峰值速度呼吸变异率≥12%，预测容量反应性的灵敏度为90%，特异度100%。但目前利用外周动脉峰流速变异率去评估脓毒性休克容量反应性的临床应用较少，仍有待进一步研究。
1.5 心肺交互作用的动态前负荷指标 目前临床常用的动态评估脓毒性休克的容量反应性包括收缩压变异（systolic pressure variation，SPV）及收缩压降低的差值（delta down component of systolic pressure，ΔDown）、PPV和SVV等。SPV及ΔDown是指机械通气时，患者完成一次呼吸过程并暂停吸气10 s，通过有创动脉压监测获得动脉压波形，记录患者的呼气末收缩压、吸气末收缩压及吸气末暂停收缩压。以吸气末暂停收缩压为基线，吸气时收缩压上升、呼气时收缩压下降。SPV=SPinsp-SPexpird，ΔDown=SPapnea-SPexpir（SPexpir、SPinsp、SPapnea分别代表为呼气末收缩压、吸气末收缩压、吸气末暂停收缩压）。Preisman等[20]在心脏手术患者的研究显示，以SPV≥8.5 mm Hg为临界值时，预测容量反应性的灵敏度和特异度分别为82%、86%。ΔDown≥5 mm Hg为临界值，预测容量反应性的灵敏度和特异度分别为86%、86%。
SVV和PPV指通过记录单位时间内每次心脏搏动时的SV或脉压（pulse pressure，PP），计算它们在该段时间内的变异程度。SVV=（SVmax-SVmin）/（SVmean）×100%（SVmax、SVmin、SVmean分别代表为SV的最大值、最小值和平均值），PPV=（PPmax-PPmin）/（PPmean）×100%（PPmax、PPmin、SVmean分别为PP的最大值、最小值和平均值），SVV和PPV可以通过PiCCO或者唯捷流等动态测定，已有多项研究得出结论，SVV、PPV对脓毒性休克患者具有很好的容量反应性预测作用[21-23]。Khwannimit等[24]在一组42例脓毒性休克患者的研究中，用唯捷流系统连续监测SVV、PPV，结果以SVV≥10%为最佳阈值时，预测容量反应性的灵敏度、特异度分别为91.7%、83.3%，以PPV≥12%为最佳阈值时，预测容量反应性的灵敏度、特异度均为83.3%。
尽管动态前负荷指标灵敏度及特异度均明显优于压力性等静态指标，但实际应用中仍有局限性，其要求如下：必须是机械通气的患者，而且不能有自主呼吸，潮气量须>8 mL/kg;不能有严重心律失常。所以，这些条件限制了其在临床应用价值，特别是脓毒性休克患者往往会保留自主呼吸，且多采取小潮气量通气策略，或常伴有严重心律失常。
1.6 呼气末阻断试验（end-expiratory occlusion，EEO） EEO的原理是基于机械通气期间受到呼吸机通气影响，静脉回流心脏会随着通气出现周期性地波动。当呼气末中断通气几秒钟，胸腔内压迅速下降，可以使静脉回流心脏迅速增加，相当于快速补液，模拟容量负荷试验，故可用于预测容量反应性。其操作方法为：在呼气末用呼吸机测量内源性呼吸末正压的自动装置阻断呼吸15 s，监测血流动力学参数变化。Monnet等[25]的一个关于EEO预测液体反应性的研究中表明，在34例行机械通气的休克患者中，以输入500 mL生理盐水作为容量负荷试验后CI>15%定义为具有容量反应性，有反应组中的23例患者PP增加（15±15）%，CI增加（12±11）%，而无反应组的PP和CI无明显变化。当以EEO时PP增加≥5%作为阈值时，预测容量反应性的灵敏度和特异度分别为87%、100%;当以EEO时CI增加≥5%作为阈值时，预测容量反应性的灵敏度和特异度分别为91%、100%。以CI的变化作为预测容量反应性的准确性，EEO的CI变化与PLRT的CI的变化相似，受试者AUC分别是0.957和0.972。但如果以PP作为参考，EEO预测液体反应性的准确性明显好于PLRT，受试者AUC分别是0.93和0.675。Monnet等[26]的另一个关于EEO的研究，在54例循环衰竭需要机械通气的ICU患者中，EEO预测容量反应性要优于PPV，原因是EEO不受呼吸系统顺应性的影响。特别在急性呼吸窘迫综合征中，由于患者需要采取小潮气量通气策略，故导致PPV的预测容量反应性价值降低[27]。需要注意的是，在行EEO時要注意观察气道压力曲线必须是平直的，并要求患者在机械通气时的不能有自主呼吸，因为如果在阻断呼吸期间，如触发自主呼吸将会导致误判，所以EEO具有一定的局限性。
1.7 呼气末二氧化碳分压监测（end-tidal CO2 pressure monitoring，PETCO2） PETCO2监测一直以来多用于气管插管位置确定、监测呼吸机通气时异常及调整呼吸机参数，并可评价心肺复苏效果等。但几十年前已有学者阐述了CO与PETCO2的关系，PETCO2主要决定于组织产生二氧化碳、肺泡通气和肺血流，而肺血流与CO有关，当假设患者处于静态代谢状态和机械通气分钟通气保持不变时，PETCO2的急剧变化与CO的变化强烈相关[28]。所以，PETCO2的变化可作为休克患者连续评估CO的一种无创方法。最近Jacquet-Lagrèze等[29]进行了关于容量负荷时PETCO2变化预测容量反应性的研究，其方法为在40例麻醉患者中应用食道多普勒监测CO，结果是1 min内予以100 mL液体作为容量负荷时，PETCO2增加≥5.8%时预测容量反应性的灵敏度和特异度分别是95%和95%。Toupin等[30]研究90例机械通气的休克患者，通过PLRT引起PETCO2的变化也可以预测患者的容量反应性，其阈值为PLRT后引起PETCO2≥2 mm Hg和收缩压≥10 mm Hg。国内的学者Xiao-Ting等[31]在48例脓毒性休克患者通过PLRT引起PETCO2的变化≥5%时，预测容量反应性的灵敏度和特异度为93.4%、75.8%。该方法的优点为无创床边监测，但要求患者是机械通气并且处于代谢稳定状态时，且目前关于PETCO2预测容量反应性的报道较少，尚需更多的临床研究证实。
2 总结
正确判断脓毒性休克患者的容量状态及容量反应性是液体复苏的先决条件，同时还要关注患者的有效循环血量及组织灌注情况，也是决定是否进行液体复苏的关键因素，而容量反应性反映的是患者对容量的耐受情况。但对患者的容量状态由静态的指标发展到动态的、功能的指标监测，是判断容量反应性的一大进步。要根据患者有无自主呼吸和心律失常，机械通气时潮气量大小及患者的疾病特征，以及科室的设备技术条件等因素选择合适的方法来判断容量反应性。例如脓毒性休克患者存在心律失常或较强自主呼吸時，PLRT或者容量负荷试验可能是评估容量状态的有效方法。未来判断容量反应性的方法将会是具有准确性高、创伤性少、简单方便、可床边重复或连续监测等优点。但任何一个容量反应性指标都有其局限性，都不是完美的。任何一种监测方法所得到的数据都不是绝对准确，各种血流动力学指标经常受到多种因素的影响。且脓毒性休克患者病情变化迅速，一种监测方法在某一阶段准确，但随着病情发展可出现准确性变差。同时，单一指标的判断不一定能真实地反映当时的血流动力学状态，还要结合患者的病情综合判断，尽可能动态地观察指标的连续变化，并采用多种指标综合判断，这样才能准确反映患者的容量反应性，从而使患者从合理的液体治疗中获益。
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（收稿日期：2020-08-10） （本文編辑：田婧）
