高雅婷 王心恒 杨勤军 李泽庚 杨程 童佳兵
摘要 目的：基于多層次数据挖掘探索中医药治疗咳嗽变异性哮喘（CVA）的用药特点和组方依据。方法：检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）2008—2018年中医药治疗CVA的文献，建立方药数据库，进行频数分析、关联规则分析、系统聚类分析、主成分因子分析。结果：纳入CVA有效方药398首，涉及中药235味，高频药物为麻黄、苦杏仁、甘草、蝉蜕、地龙、僵蚕、紫菀、百部;关联分析得到二项关联规则15项，药物组合14项;三项关联规则52项，药物组合16项;四项关联规则10项，药物组合5项;聚类分析得到13组方药组合;因子分析得到16个公因子。结论：中医药治疗CVA以祛风解表，息风解痉，祛痰平喘为大法，兼以补虚、祛湿、化瘀、通络;用药配伍重视寒温结合、宣降相依，调畅肺性，恢复肺气宣降。
关键词 咳嗽变异性哮喘;数据挖掘;用药规律;文献研究;频次分析;关联规则;聚类分析;因子分析
Medication Law of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Cough Variant Asthma（CVA） Based on Multi-level Data Mining
GAO Yating1，2，3，WANG Xinheng1，2，3，YANG Qinjun1，2，3，LI Zegeng2，3，4，YANG Cheng2，3，4，TONG Jiabing2，3，4
（1 Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230038，China; 2 Chinese Medicine Institute for Respiratory Disease Prevention and Treatment，Anhui Academy of Chinese Medicine，Hefei 230031，China; 3 Key Laboratory of Chinese Medicine for the Prevention and Control of Major Lung Diseases of the Education Department of Anhui Province，Hefei 230031，China; 4 The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031，China）
AbstractObjective：
To explore the medication characteristics and prescription basis of traditional Chinese medicine（TCM） in the treatment of cough variant asthma（CVA） based on multi-level data mining. Methods：
Literature on the treatment of CVA with TCM from 2008 to 2018 was searched in CNKI，Wanfang Data，VIP and CBMdisc，and a prescription database was established for frequency analysis，association rule analysis，cluster analysis and principal component analysis. Results：
A total of 398 effective prescriptions for CVA were included，involving 235 Chinese medicinal materials，and the high-frequency materials were Herba Ephedrae，Semen Armeniacae Amarae，Radix Glycyrrhizae，Periostracum Cicadae，Lumbricus，Bombyx Batryticatus，Radix Asteris，and Radix Stemonae.The association rule analysis revealed two itemsets of 15 including 14 drug combinations，three itemsets of 52 including 16 drug combinations，and four itemsets of 10 including 5 drug combinations.By cluster analysis，13 prescription combinations were obtained，and the factor analysis yielded 16 common factors. Conclusion：
TCM treatment of CVA focused on dispelling wind，releasing exterior，extinguishing wind，stopping convulsions，expelling phlegm，and reliving dyspnea，combined with tonifying deficiency，removing dampness，resolving stasis，and dredging collaterals.Combination of medicinal materials attached importance to cold-warm combination，ventilation-decent dependence，regulating lung function，and restoring the ventilation and decent of lung qi.
Keywords Cough variant asthma（CVA）; Multi-level data mining; Medication law; Literature research; Frequency analysis; Association rules; Cluster analysis; Factor analysis
中图分类号：R242;R562 文献标识码：A doi：
10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.025
咳嗽变异性哮喘（Cough Variant Asthma，CVA）是以持续性咳嗽为主要或唯一症状的一种特殊类型的哮喘[1-2]，常由气候变化、运动或由呼吸道感染等诱发，临床表现为长期顽固性干咳，或呈持续阵发性呛咳，常伴咽痒、鼻塞、胸闷，无明显喘息、气促。研究认为持续性的气道炎症及高反应性与CVA发病密切相关[3]，而嗜酸性粒细胞趋化因子在其中发挥着重要作用[4-5]。目前CVA的诊疗方案尚无统一结论，临床主要通过抗炎、止咳、舒张支气管等对症治疗，效果欠佳，易反复，易耐受[6]。中医学将CVA归属于“风咳”“顿咳”“痉咳”等范畴。风邪兼夹它邪干肺、肺失宣降为其直接外因;阳气虚弱、卫弱易感为其主要内因[7]。中医药辨治CVA具有疗效明显、不良反应小、耐受性好的优点。本研究通过数据挖掘技術探究中医药辨治CVA组方用药规律，为临床辨治CVA提供依据及规范。
1资料与方法
1.1文献来源
以“咳嗽变异性哮喘”OR“咳喘”OR“风咳”OR“痉咳”AND“中医”为主题词分别检索2008—2018年国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBMdisc）中医药治疗CVA的文献。运用Endnote X9剔除重复的文献，人工剔除不符合研究的文献，得到398条数据。
1.2纳入标准
研究对象为CVA，且无其他兼症;中医药治疗CVA的临床研究或个人验案研究;方药组成完备;文献明确提出治疗有效（经治疗咳嗽消失，且停药2周以上无复发;或咳嗽消失停药后发作次数减少、程度减轻;或症状显著缓解[8]）;疗法仅为中药汤剂内服治疗。
1.3排除标准
非临床或验案研究的实验型研究;系统评价及综述型研究;治疗方式非单一的中药汤剂内服，如联合西药、针灸等;具体药物组成不明确或单味药治疗;治疗效果不明确。
1.4数据录入与规范化
利用Microsoft Office Excel 2016将文献名称、作者为纵坐标，方药信息为横坐标建立中医药治疗CVA方药数据库。数据录入过程由2人相互独立评价，交叉核对，若存在分歧，则第三方参与讨论。参照《中华人民共和国药典》对因地域差异的药物，如“新会皮”“川芍”;因炮制方法差异的药物，如“煅龙骨”“姜半夏”[9];因用药部位不同但功效基本一致的药物，如“当归尾”“佛耳草”等进行规范化命名。为保证数据的准确性，以上信息的收集、录入及规范化皆有2人独立完成后核对统一。
1.5多层次数据挖掘
采用Microsoft Office Excel 2016统计高频药使用频次、分类及代表药物和药物性味归经分布情况;然后分别采用SPSS Modeler 18和SPSS Statistic 23对前40味高频药物进行关联规则分析、聚类分析和主成分因子分析。
1.5.1关联规则分析
关联规则是从项集之间挖掘有意义的关联规则，并寻找数据集中项之间的联系的一种算法，其中支持度代表出现频率，置信度表示前项出现时后项出现的概率，主要反映关联规则的可信度[10]，提升度衡量前项与后项的关联程度的紧密性，提升度值大于1才有意义[11]。
1.5.2聚类分析
聚类分析是根据药物的变量特征加以归类，将药物之间的距离进行量化，找到客观存在的类别，并以树状图的形式清晰直观地表示出来[12]。将高频药物进行聚类分析，绘制聚类树状图。
1.5.3主成分因子分析
因子分析是将变量群中隐含的多层次信息进行多步骤、多层次的分析，解释各主因子与变量之间关系的一种降维方法[13]。Kaiser-Meyer-Olkin（KMO）统计量检验和Bartlett球形检验是因子分析的前提，KMO用于反映变量之间的偏关系数，要求其值大于0.5[14];Bartlett球形检验用于反映变量间的独立性，各变量间具有独立性则不宜进行分析。
2结果
2.1高频药物频数分布
治疗CVA前40味高频药物为麻黄、苦杏仁、甘草、蝉蜕、地龙、桔梗、僵蚕、紫菀、百部、防风、半夏等，可归纳为止咳平喘药、解表药、息风解痉药、补虚药、化痰药、敛肺药、健脾祛湿药、清肺燥湿药8大类。药味以苦、辛、甘为主，药性温稍多，其次为寒、平，归经主要归肺、脾、胃、肝经。该结果与治疗CVA处方的所有药物的统计结果一致。见表1，图1～2。
2.2关联规则分析
将高频药物进行关联规则分析（支持度≥15%，置信度≥70%），得到二项关联规则15条，药对14对;得到三项关联规则51条，药组36组;得到四项关联规则21条，药组9组。通过网络模块绘制药物关联规则Web网络图，线形越粗，其关联性越大，可形象地看出麻黄、苦杏仁、甘草、地龙、桔梗、蝉蜕、僵蚕之间的关联比较紧密。见图3，表2～4。
2.3聚类分析
根据中医理论知识可聚为13类，分别为麻黄、苦杏仁;僵蚕、蝉蜕、地龙;前胡、枇杷叶、紫苏叶;紫菀、百部;桔梗、白前、荆芥;白芍、柴胡;黄芩、桑白皮、射干;川贝母、钩藤;麦冬、南沙参、桑叶;黄芪、白术;半夏、茯苓、陈皮;防风、乌梅、五味子;甘草、细辛、当归。见图4，表5。
2.4因子分析
Bartett检验 F =2 412.300，df=780， P <0.001，KMO=0.568>0.5，表明適合进行因子分析。进行方差最大化旋转，特征根大于1时，累计贡献率为62.655%;降维运算，旋转后得到16个公因子，分别为桔梗、百部、荆芥、白前;半夏、陈皮、茯苓;麻黄、苦杏仁;蝉蜕、地龙、僵蚕;生甘草、炙甘草;防风、黄芪、白术;前胡、枇杷叶;白芍、柴胡;黄 芩、麦冬、南沙参;五味子、乌梅、细辛;紫苏叶、牛蒡子;射干、浙贝母、枳壳;紫菀、款冬花、川贝母;紫苏子、桑白皮、当归;钩藤;桑叶。见表6。
3讨论
3.1频数归经分析
高频药物频数分析可见治疗CVA的用药比较集中，亦说明本研究结果具有代表性。常用药物为止咳平喘药、解表药、息风解痉药和补虚药。止咳平喘药药味多为辛、苦、甘，或寒或温，有宣肺、降肺、润肺或清肺之效，且多具有化痰之功，主治咳喘之症，为治疗CVA的要药。其次为解表药，CVA发病与外邪侵袭（风、寒、燥、火）有关，发作初期以解表散风宣肺为主，防邪内陷，干忤经络脏腑。解表药以辛温为主，辛温之气宣通表气，升散疏脾，可解初期过用寒凉滋腻之品、过早使用镇咳药或滥用抗生素等失治误治后壅遏肺气之弊。息风解痉药主要为蝉蜕、地龙、僵蚕等虫类药，中医认为CVA的痉咳、咽痒、发病急骤符合“风盛则挛急”“风盛则痒”的特点，虫类药具有走窜通达、疏逐搜剔之性，具有祛风、通络、祛瘀、化痰之效，治疗CVA效果突出[15]。补虚药中以补气药和补阴药为主，《诸病源候论》认为：“久咳嗽者，是肺气极虚故也。”肺虚日久，子盗母气，可致脾胃不足;金水同源，最后必致肺肾两虚、甚者耗伤肾精。总体药味以苦为主，符合《素问·藏气法时论》：“肺苦气上逆，急食苦以泄之。”其次为辛、甘，反映了辛温宣肺袪邪气、辛开苦降梳理气机，久病夹虚甘以补之的思想。
3.2关联规则分析
二项关联规则得出支持度较高的药对为麻黄、苦杏仁;苦杏仁、麻黄;地龙、麻黄;地龙、苦杏仁。说明麻黄、苦杏仁、地龙常相互配伍用于CVA的治疗。麻黄辛温解表、宣肺平喘，苦杏仁苦温润降、止咳平喘，二者宣降结合，可增平喘止咳之效。地龙咸寒降泻，清肺平喘，息风解痉，且性善走窜，与麻黄、苦杏仁配伍，属寒温并用，宣泄同施之法，共奏宣肺通络、解痉平喘之功;僵蚕亦有此效，且兼化痰、辛散之功。三项关联规则得出支持度较高的药组为麻黄、苦杏仁、甘草;麻黄、苦杏仁、地龙;麻黄、苦杏仁、蝉蜕;麻黄、地龙、蝉蜕。麻黄、苦杏仁与甘草配伍为三拗汤的组成，麻黄轻阳上达，疏风宣肺，原方不去根节，使得祛邪而不过汗耗气伤阴;苦杏仁降气祛痰，止咳平喘;甘草协同麻黄、苦杏仁共奏轻宣灵动，祛风宣肺，透邪外出之功。蝉蜕甘寒轻透，祛风解痉，与麻黄、苦杏仁配伍共奏宣肺息风平喘止咳之功;麻黄与地龙、僵蚕配伍既辛散外风，又可平息内风，能增强麻黄平喘之功，且能通行肺络，有起沉疴之效果。四项关联药组主要体现了二、三项联中的内容，关联的项数越多，体现的药群越全面，且后面的关联结果往往综合了前面的结果[16]。如支持度较高的药组：麻黄、苦杏仁、地龙、蝉蜕;麻黄、苦杏仁、地龙、僵蚕;麻黄、蝉蜕、僵蚕、地龙等，皆为相同药物在二、三项关联上进行加减。
3.3聚类分析
聚类分析共得到13个聚类结果。C1：麻黄、苦杏仁配伍同关联规则。C2：蝉蜕，甘寒，疏风散热，息风止痉;僵蚕咸辛，能疏散风热，息风止痉，兼能祛风通络，化痰;地龙咸寒，性善走窜，可通经活络，清肺平喘。三药共奏祛风通络，解痉平喘之功，主要应用于久咳不止，或急性发作而喘咳较重者。国医大师晁恩祥认为僵蚕、蝉蜕、地龙等虫类解痉药具有通畅走窜，搜风剔邪的特性，因内外风邪侵袭导致的咳喘可收获良效[17]。药理学研究表明，虫类药物治疗咳喘的机制主要在抗炎、抑菌、抗过敏、舒张支气管及改善肺功能等方面[18]。C3：前胡、紫苏叶二药配伍寒温结合，辛宣苦降，具有宣肺散风、降气化痰止咳之功，搭配枇杷叶可加强降气化痰止咳之效，临床可根据寒温调整各药剂量。C4：紫菀，温润苦降，下气止咳;百部，辛开肺郁，化痰浊，苦降肺气。二药配伍微温不燥，温润平和，顺应肺性，化痰止咳，适用于各种咳喘，尤为适合于久病长期服药者。C5：桔梗，为肺经气分之药，善开宣肺气，祛痰;白前，降气消痰止咳;荆芥辛香透散。三者亦为辛宣苦降，顺应肺性宣肺化痰，降气止咳之配伍。C6：柴胡，辛散和解表里，疏肝升举清阳，调和三焦气机;白芍，苦酸敛阴，养血柔肝。二药配伍养肝体，利肝用，助肺调理气机，这与近贤秦伯未“治肺止咳，佐以调肝”理念一致。研究表明柴胡具有解热、抗炎、镇咳的作用，能够减轻气道炎症反应[19]。C7：黄芩、桑白皮均能清肺泄热，且二者配伍能燥湿、利水，尤为适宜于痰火干肺之喘咳;射干，专入肺经，亦能降火祛痰。三药配伍共奏清肺泄热，祛痰平喘之功。C8：川贝母，甘寒质润，“下气，化痰”（《本草汇言》），清肺止咳;钩藤，解痉，“祛风化痰”（《本草汇言》），对于久治不愈的咽痒咳嗽、夜间剧烈的干咳、痉挛性咳嗽效果突出[20]。二药配伍共奏清热润肺化痰，解痉平喘止咳之功。C9：麦冬，养阴润肺;南沙参，“补中，益肺气”（《神农本草经》），化痰;桑叶，轻清疏散，甘寒润燥。三药配伍益气养阴而不助痰，祛痰止咳，可用于咳喘日久，耗气伤阴或气虚生痰化热伤阴。C10：黄芪、白术配伍补益肺脾，燥湿利水消痰，培土生金。脾为生痰之源，中虚之人多为痰所扰，三药配伍益气健脾，袪湿消痰，可用于肺脾气虚，痰湿内蕴之证，肺脾气足，则外邪难侵，痰湿得消。
C11：半夏，辛温燥脾化湿，亦能下降肺气;陈皮芳香醒脾，辛行苦泻温通，理气健脾燥湿;茯苓，健脾利水渗湿，以杜生痰之源。三药配伍为二陈汤的主要组成，主要起理气健脾、燥湿化痰之功，研究表明二陈汤能明显改善咳、痰、喘等症状，其机制可能与抑制MUC5AC、上调AQP5蛋白表达，调节气道黏液高分泌有关[21]。C12：防风，其性升散，祛风解痉;乌梅、五味子酸收敛肺定喘。三者为过敏煎主要组成部分，共奏散收结合，袪风解痉，敛肺定喘之功。C13：甘草，祛痰止咳;细辛，芳香透达表里上下，温肺化痰;当归，《神农本草经》“主咳逆上气，润肺气”，三药共奏温肺散寒，祛痰止咳之功。
3.4因子分析
因子分析结果与聚类分析结果有一定的相似性，既是对核心药物的验证，又起到了补充作用。如F2与C11、F3与C1、F4与C2、F8与C6结果一致，F1与C5、F6与C10、F7与C3、F10与F1、F9与C9结果相似，功效相似，表示此类药物临床常配伍使用，可为临床药物加减提供依据。其次也得出了一类新的药组，F11：紫苏叶，辛而微温，药性平和，与辛寒之牛蒡子配伍，去性取用，可增强辛散透表之功及改善外感所致咽喉不适。F12：射干、浙贝母，皆为苦寒清肺降火化痰之品，枳壳，辛散苦降，行气消痰，三药配伍降火消痰，适用于痰热壅结，咳嗽声高，咳痰黄稠，咽喉肿痛之症。F13：紫菀、款冬花、川贝母，三药皆为润肺化痰止咳之品，寒温配伍使用即可增效，亦可防止寒热偏性。F14：紫苏子、桑白皮、当归，三者皆有降气止咳平喘之功，其中紫苏子、桑白皮针对痰浊水饮壅肺效佳。F5：甘草、生甘草，F15：钩藤，不涉及药物配伍。
综上所述，通过对近10年中医药治疗CVA的方药进行多层次的数据挖掘分析，发现中医药治疗CVA主要治法为祛风解表，息风解痉，祛痰平喘，随证配伍补虚、祛湿、化瘀、通络之品，药物配伍方面重视寒温结合、宣降相依，调畅肺性，恢复肺气宣降。研究结果客观、真实地展现了中医药治疗CVA的处方用药规律，且符合中医药理论，可为临床治疗CVA提供依据。
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基金项目：国家中医药管理局内科气虚病证重点研究室建设项目（国中药函[2009]95号）;国家重大疑难疾病临床防治中心-中医药防治重大疑难疾病（支气管哮喘）能力建设项目（国中药函[2014]146号）;安徽省教育厅高校自然科学研究重点项目（KJ2019A0469）作者简介：高雅婷（1992.03—），女，博士研究生在读，研究方向：中医药防治肺系病研究，E-mail：gyt0309@stu.ahtcm.edu.cn通信作者：李泽庚（1962.06—），男，硕士研究生，二级教授，主任医师，研究方向：中医药防治肺系病研究，E-mail：li6609@126.com
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