薛利敏 罗昆 王君雅 曲艺 王沛然
摘要 类风湿关节炎（RA）是一种以其对称性、多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。RA的基本病理变化为滑膜炎，滑膜损伤，最终导致关节畸形。目前治疗主要包括NSAIDs、DMARDs、糖皮质激素、生物制剂等。现就RA的药物治疗展开综述。
关键词 类风湿关节炎;药物治疗;非甾体抗炎药
中图分类号 R593.22 文献标识码 A 文章编号 1671-0223（2020）18-036-04
RECENT DEVELOPMENTS IN DRUG THERAPY FOR RHEUMATOID ARTHRITIS Xue Limin，Luo Kun，Wang Junya，et al.Hebei Yanda Hospital， Langfang 065000， China
Abstract Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic， systemic autoimmune disease characterized by its symmetry and polyarthritis. The basic pathological changes of RA were synovitis， synovial damage， and eventually joint deformity. At present， the treatment mainly includes NSAIDs， DMARDs， glucocorticoids， biological agents， etc. This article reviews the pharmacological treatment of RA.
Key words Rheumatoid arthritis;Drug treatment;NSAIDs
類风湿关节炎（RA） 属于一种累及全身及病因不明确的自身免疫性炎症，全球发病率为0.5%～1.0%，主要病变损伤是使关节的滑膜破坏、骨质破坏、最终导致骨关节变形，影响关节的正常功能，进而引起机体残疾的发生[1]。有众多研究表明，体重过重、吸烟、肠道菌群、感染、遗传等众多因素可能影响RA的发生、发展。现如今阶段，RA的治疗原则主要是周身关节疼痛得到缓解，炎症反应得到改善，RA的发病进展得到延缓，疾病的活动性得到控制，预防该病导致关节损伤进一步发生、发展、降低致残率[2]。在治疗RA的过程中，主要有以下几种方式：药物治疗、血浆置换或者是免疫吸附的方式进行治疗，另外还有外科方式进行治疗等。但最为常见的方式为药物治疗。本文主要介绍药物治疗的研究近况。
2016 年更新的欧洲抗风湿病联盟（ EULAR）[3]建议RA诊断明确后应当立即进行抗风湿药物的治疗。治疗RA的药物种类繁多，主要分为非甾体抗炎药、可以对病情有一定改善作用的抗风湿药（DMARDs）以及糖皮质激素和生物制剂。
1 非甾体抗炎药
非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）对治疗RA是可能有效果的辅助性治疗药物。它的作用机制主要是使环氧化酶活性受到抑制，使前列环素、前列腺素的生成变少，同时也减少血栓素的生成，从而起到抗炎、缓解疼痛及使关节肿胀减轻的作用。主要包括水杨酸类、芳基烷酸类、吲哚乙酸类，NSAIDs对于RA患者关节疼痛的改善及其全身症状的缓解有重要作用。2008年ACR发表了该类药物关于其在风湿疾病领域中的作用及其地位是不可否认的。但是该药物对于RA患者在临床治疗中出现的如累及心血管、胃肠道、肾脏等损害的副作用不容忽视。因此对于NSAIDs的选择上我们应该注重应用药物个体化、剂量个体化，并且不主张同时使用两种NSAIDs。
2 抗风湿药（DMARDs）
该类药物发挥作用时间比较缓慢，大约需要1～6个月的期限，所以临床上常被称作慢作用药。这类药物不曾有显著的抗炎、缓解痛肿的效果，但是其有起到使病情延缓及其进一步进展的作用。因此对于明确诊断的RA患者应尽早使用DMARDs。病情重、多关节及脏器受累可考虑药物联合使用。在治疗RA的过程之中，常见的临床药物主要有：甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺胺吡啶（SSZ）、来氟米特（LEF）、环磷酰胺、雷公藤、青藤碱等。在对该疾病进行治疗的过程之中，若无禁忌在DMARDs这类药物中通常会首先选择MTX，并且如果单用MTX症状不缓解，DMARDs可以两种及以上联合用药，缓解病情，但应注意监测其副作用。
3 糖皮质激素
因其具备抗炎作用，对于骨关节炎症反应较重的患者，给予激素短期治疗，可使关节疼痛症状得到快速缓解。对于RA患者病情重，关节疼痛、肿胀症状显著，并且合并有血管炎的一些关节外表现的全身症状可考虑使用糖皮质激素（简称激素），对于不能耐受DMARDs药物的可考虑给予激素作为“桥梁”治疗的作用。激素治疗RA的总原则：剂量小、疗程短、与DMARDs药物联合应用。
4 生物制剂
生物制剂同时被称为生物抗风湿药物，相比于传统抗风湿疾病药物，它是一种发挥作用更直接、针对性更强的治疗药物，并且对于RA病情进一步进展具有延缓作用。由于在临床应用中治疗原发病的同时可使感染风险增加，肿瘤、狼疮样综合征、脱髓鞘病变等神经系统疾病的增加，用药前需进行肿瘤筛查、结核筛查，除外活动性感染。现阶段治疗RA的生物制剂主要包括肿瘤 坏死因子（TNF） –a抗拮抗药、白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂、白细胞介素-6（IL-6）受体拮抗剂、抗CD20单抗、CTLA4-ig及 JAK 激酶抑制剂，它们分属不同的药物类别，具有不同的病理生理靶点。
4.1 TNF-a拮抗剂
TNF是一种可以促使关节炎症疾病发展效率的信使蛋白。在TNF中最受人关注的是TNF-a拮抗剂，这种拮抗剂是由活化之后的单核细胞以及巨噬细胞等共同构成，并且通过TNF受体1和2相互作用，促进炎症的发生。相关研究显示，在RA病变的区域中这种拮抗剂的含量相对较高，证明其和病变之间有着相互联系。TNF-a拮抗剂是在美国第一批上市的用于治疗RA的生物制剂，主要包括英夫利昔单抗（inflixima商品名：类克）、依那西普（etanercept）、阿达木单抗（adalimumab）。类克在1998年正式在美国上市，并且于2007年底在中国获得上市批准。现阶段全世界范围内有100万以上的RA患者使用这种药物进行治疗。相关研究显示，该药和MTX联合就可以有效改善患者的症状[4-5]，降低患者的病情活动指数 （DAS28）[6] 。依那西普（etanercept）则主要是利用自身的特殊性质和TNF-a蛋白相互结合，阻断 TNF受体所介导的炎症反应而导致的免疫性症状。经过临床研究发现，Etanercpt可以有效的降低患者出现炎症指标几率，并且可以减少患者骨质受到破坏的情况[7-8]。除此之外， adalimumab是一种重组TNF-aIgG1单克隆抗体，2002年即被美国食品药品监督管理局（FDA）获批治疗风湿疾病。并且对于早期的RA患者可起到很好的疗效[9]。
4.2 IL-1受体拮抗剂
白介素可以有效的诱导炎症细胞的浸润，并且产生炎症介质，构成滑膜炎以及血管翳的形成。人重组白介素-1受体拮抗剂是一种蛋白质，其可以有效抗急性炎症。这种白介素是受体拮抗剂通过非糖基化的行为重组而成，拥有一个额外的N-末端甲硫氨酸，和天然人体蛋白相比有一定差异，并且通过与IL-I受体结合来降低IL-a和IL-1β所拥有的活性。经过研究发现，阿那白滞素能有效的提升心脏收缩能力，因此当患者出现心包疾病或者是心脏衰竭的情况下，其可以是很好的选择[10]。最近该药获得了FDA的批准，被用来改善中度和重度的活动性RA患者的症状，延缓关节炎症反应给患者带来的伤害，使得患者的生活质量得到进一步提升[11]。
这种药物的适用人群是十八岁以上的患者，并且对于应用一种及以上抗风湿药物无效的RA患者。
4.3 IL-6 受体拮抗剂
LI-6受体拮抗剂是治疗RA的一个关键受体阻滞剂，可以有效的中断IL-6信号通路在RA患者机体中的传播，延缓病情进展发挥重要意义[12]。在RA患者机体中LI-6的浓度明显较高，并且其导致炎症不断发展，使得RA患者的骨质受到破坏，导致关节畸形等致病情加重。IL-6受体拮抗剂可以有效的降低RA患者急性期有害蛋白的形成数量，控制破骨细胞数量的形成增多，使其炎症反应受到抑制。并且其可以用做中重度RA患者的治疗。有部分研究发现由RA所引起的对胃肠道淀粉样变导致的腹泻有一定的疗效[13]。在2016年更新的EULA指南[3]之中提到RA疾病治疗的过程之中，生物抗风湿药物以及靶向合成抗风湿药物应该和传统的风湿药物相结合，在一些不能够使用 DMARDs的患者之中，此类药物可优先选择。
4.4 抗CD20单抗
利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）是一种可以和正常以及恶性B淋巴细胞表面的CD20抗原相互结合的一种单克隆抗体。Rituximab主要用于TNF-a拮抗剂难以起到较好作用的RA患者治疗过程中。尤其是一些RA合并血管炎、冷球蛋白血症患者[14]。在用此药的患者中约有三成在第一次使用时会出现副作用，但是这种副作用通常都是轻度或者中度的，很少出现被迫停药。在Rituximab组中，出现感染几率扔然高于对照组[15-16]。
4.5 CTLAA-ig
阿巴西普（abatacept）可以和相关抗原呈递细胞（CD80、CD86）相结合，中断T细胞CD28与其之间的衔接，并且使得T细胞不在拥有活性。其与TNFi相比较，两种疗效相差不大，但是因为其可以靶向激活T细胞，因此对于一些自身抗体为阳性并且有着免疫系统受损较为严重的RA患者疗效更确切。相关研究[17]显示，该生物制剂可改善因RA所致肺间质病变所引起的肺部损害。Abatacept对于TNFi效果欠佳的RA患者是有效选择之一。
4.6 Janus 激酶（ JAK） 抑制剂
JAK激酶抑制剂是能有效抑制机体细胞内的细胞炎症因子信号传递，并且是属于一种小分子生物靶向药。JAK激酶是参与RA发病发展的重要组成部分，和细胞因子的受体相互结合后被激活。而该抑制剂就是通过中断其激酶的作用而发挥治疗RA的效果。托法替尼以及巴西替尼是第一批被用来治疗RA的口服JAK小分子抑制剂，上述两种药物在RA的治疗过程之中通过Ⅲ期临床试验后表明，对于RA的临床症状的缓解、疾病发病发展的延缓以及预后都有很好疗效[18-19] 。
除此之外，自体干细胞移植、间充质干细胞以及T细胞疫苗对于RA的治疗可能会有一定的缓解，但是这种情况仅仅适用于一些其他方式难以奏效的RA患者，并且上述治疗方式需严格掌握其适应证，临床效果需进行进一步临床探究。最后，RA患者在经过积极和正规的内科治疗之后，如果依旧不能使病情得到有效控制，那么为了降低患者的疼痛，使得患者的生活质量进一步提升，可以使用手術治疗的方式。比较常见手术方式是滑膜切除术、软组织修复以及人工关节置换术等。
综上所述，RA的治疗依旧是一个难题，传统的抗风湿药物可以被用来治疗RA，但因为药物的副作用，因此在选择治疗方案的过程之中有着很大的局限性。生物制剂的产生对于那些难治性RA的治疗有了全新的选择。如果可以对RA的发病机理能进行更深入的研究，对于RA的治疗会有更一进步的突破。
5 参考文献
[1] Blair HA，Deeks ED.Abatacept：
a review in rheumatoid arthritis[J].Drugs，2017，77（11） ：1221-1233.
