庄娇容?蔡少华?林茂增?邓小蕾?钱小容
【摘要】3-M综合征是一种少见的常染色体隐性遗传病。该文报道1例因身材矮小就诊最后确诊为3-M综合征的患者，通过对该患儿的临床资料及相关检查结果分析，发现该综合征常见致病基因之一OBSL1基因的新发致病位点，即OBSL1基因（NM_001173408）纯合移码突变。该例通过生长激素注射治疗来改善终身高，随访2年，患儿身高增长16 cm，家属对患儿身高增长情况较满意，同时也为该类疾病治疗提供经验。
【关键词】3-M综合征;身材矮小;OBSL1基因;生长激素;终身高
A case of 3-M syndrome treated with growth hormone therapy Zhuang Jiaorong， Cai Shaohua， Lin Maozeng， Deng Xiaolei， Qian Xiaorong. The Logistic Support Forces of the Chinese Peoples Liberation Army 909 Hospital， Zhangzhou 363000， China
Corresponding author， Cai Shaohua， E-mail：
csh175@ 163. com
【Abstract】3-M syndrome is a rare autosomal recessive genetic disorder.In this article， one patient with short stature was admitted to our hospital and eventually diagnosed with 3-M syndrome.Comprehensive analyses of clinical data and relevant examination results of this child found that a novel pathogenic OBSL1 gene loci， namely OBSL1 （NM_001173408） homozygous frameshift mutation. OBSL1 gene is one of the common pathogenic genes. The clinical manifestations and prognosis were understood. The growth hormone injection therapy was employedto improve the adult height. During 2 years of follow-up， the childs height increased by 16 cm， the parents were satisfied with the height growth of the child. This case can provide experience for the treatment of this kind of disease.
【Key words】3-M syndrome;Short stature;OSBL1 gene;Growth hormone;Adult height
3-M綜合征于1975年首次被报道，并以前3位作者（Miller JD、Mckusick VA、Malvaux P）名字的首字母命名。3-M综合征作为一种常染色体隐性遗传病，产前产后生长发育迟缓、头大、面部畸形、骨骼发育不良、内分泌功能正常及智力正常为其较典型的表现[1]。据报道，3-M综合征生长障碍是由致病基因CCDC8、OBSL1、CUL7突变而引起的，而发病率分别为8%、23%、69%[2]。国内此类病例报道少见，故本次报告1例身材矮小为表现的3-M综合征及生长激素治疗随访情况。
病例资料
一、主诉及现病史
患儿男，5岁6个月。因身高增长迟缓于2017年10月30日初次就诊。患儿系G1P1，母孕期正常，足月阴道分娩，分娩前后均顺利，出生体质量2550 g，身长45 cm，头围不详。生后确诊先天性尿道下裂，未处理。生后喂养方式同同龄人。平素易腹胀、腹泻，饮食量一般，至今身高、体质量落后于正常同龄、同性别儿童，智力正常。2016年10月7日至2016年10月18日年因“先天性尿道下裂在全身麻醉下行阴茎下曲矫正+尿道成形+膀胱造瘘术”，术后恢复良好。
二、体格检查
体质量13.0 kg，身高93.0 cm，BMI 15.0 kg/m2。外形瘦小，精神好，反应可，对答切题，言语流利。外观头较大，测量数值为54 cm，前囟已闭，嘴唇稍厚，下巴较尖，咽部无充血，扁桃体无肿大（图1A）。心、肺、腹查体无明显异常，神经系统查体无异常。双上肢、双下肢较同龄男童细，手指较同龄男童短，肌力及肌张力正常。
三、实验室检查
血液生化、血细胞分析、动脉血气结果无异常。甲状腺功能示FT3 4.65 pg/ml、余无异常。胰岛素3.6 μU/ml、8时血皮质醇7.9 μg/dl、C-肽1.51 ng/ml、甲状旁腺素46.96 pg/ml、ACTH 26.74 pg/ml、25-（OH）D3 21.38 ng/ml。生长激素激发试验结果（方式为静滴精氨酸+口服左旋多巴同时进行）示15.55 ng/ml（0 min）、17.13 ng/ml（30 min）、10.01 ng/ml（60 min）、3.35 ng/ml（90 min）、3.06 ng/ml（120 min）。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）107.00 ng/ml;IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）5.09 μg/ml。脊柱X线检查无侧弯。腹部彩色多普勒超声（彩超）无异常发现。左手骨龄：3.0 ～ 3.7岁。磁共振检查示垂体平扫+增强回报无异常。家系调查：患儿的爸爸、姑姑、太爷爷、曾祖母四肢均短小（图1B）。
2017年11月患儿及其直系亲属（父母）抽血行全外显子组测序基因检测，结果回报（图1C）：患儿检出OBSL1基因c.458dupG：p.G153fs純合变异，变异位点为插入移码突变，可能导致基因产物缺失而破坏蛋白功能。一代基因测序验证结果显示，患儿的变异位点，其父母亲均为杂合子，见表1。
四、诊断及治疗
该患儿有身材矮小、生长迟缓、智力正常、骨龄延迟、尿道下裂等表现，结合其基因测序结果，明确诊断为3-M综合征。与家属充分沟通后表示同意进行生长激素治疗，2018年1月第1次使用重组人生长激素注射剂治疗，用量为0.15
U/（kg·d），每日1次，睡前皮下注射，1周7针，患儿治疗过程中未出现不适，遵医嘱门诊随访，每3个月复查空腹血常规、肝肾功能及电解质等生化指标、糖化血红蛋白、甲状腺相关指标，每6个月复查骨龄、IGF-1、IGFBP-3，随访至2020年1月，共24个月，患儿身高增长16 cm，体质量增长5.5 kg，家属对身高增长较满意，同意继续注射生长激素进行治疗。
讨论
3-M综合征临床表现为严重的产前产后发育迟滞、特异面容、智力正常。其它表现还包括斜方肌突出、短颈、胸腔短、胸骨畸形、方肩、翼状肩胛骨、脊柱前凸、关节松弛、短指、足跟突出。研究者认为，3-M综合征的其中一个特征是生长激素-IGF-IGF载体蛋白轴调节异常，患儿对生长激素治疗有一定反应，其机制尚不清楚[2]。3-M综合征诊断依据：①低出生体质量;②严重生长迟缓;③特征性面容（相对头大、三角脸、中脸发育不全、眉毛丰盈、鼻尖多肉、长人中、嘴宽唇厚、尖下巴）;④影像学（长骨细长伴骨干压缩、干骺端散开、高椎体、胸椎向前楔入、上下终板不规则、胸段脊柱后侧凸、隐性脊柱裂、小骨盆、宽胸廓伴横细肋、骨龄延迟）。
该患儿有身材矮小、生长迟缓、智力正常、骨龄延迟、尿道下裂等表现，结合其基因测序结果，明确诊断为3-M综合征。根据ACMG遗传变异分类标准与指南，患儿检出的OBSL1基因属于纯合变异，判定为致病性。3-M综合征发病率低，临床上常因胎儿发育迟缓、婴幼儿不明原因的呼吸衰竭甚至死亡、存活下来的患儿因生长发育明显落后而被发现，通过基因学检测而确诊。而头大、额头凸、鼻小、嘴唇厚、尖下巴、脸形呈三角形变化为其典型的面部特征，有的患儿出现脊柱前凸、翼型肩，有的患儿表现为关节范围较普通大、小拇指屈曲、足跟隆突显著或扁平足等，而性腺功能减退、尿道下裂常出现在男性患儿[3]。目前3-M综合征发病机制尚不明朗，而CCDC8、OBSL1或CUL7中的纯合子或复合杂合突变已在病因学中被发现，对于该疾病当前尚无具体的治疗方法[1]。多项研究表明该综合征患儿多数生长激素水平正常，但生长激素治疗仍推荐，因为对患儿身高的增长有帮助，注射生长激素治疗比未治疗患儿在成年身高要高2 ～ 3个标准差，且治疗时间应根据高度标准差和生长速度的增加来决定[4-5]。也有人提出注射生长激素治疗的效果与致病基因型有关，3-M综合征患儿行生长激素激发试验，大部分结果提示生长激素水平正常，而IGF-1结果大部分也是正常，而IGFBP-3水平是降低的，因患儿在皮肤成纤维细胞株的信号传导途径出现异常，即CUL7-/-细胞IGF-1信号传导途径、CCDC8-/-
生长激素信号传导途径、OBSL1-/-细胞的生长激素信号传导途径和IGF-1信号传导途径均受损，由此推断生长激素作为3-M综合征治疗方法是无效的[2]。Isik等[5]和Keskin等[6]均有报道生长激素治疗OBSL1基因型的3-M综合征患儿，治疗效果较理想。故该患儿为OBSL1基因型3-M综合征，明显矮于同龄人，在同年龄的男童中处于2个标准差以下，予生长激素治疗24个月，身高增长较治疗前明显，治疗效果满意，故家长同意继续注射生长激素治疗。
因此，对于有胎儿宫内发育受限、生后出现身高增长减慢，或出现身高、头围比例失调的身材矮小患儿，无论伴或不伴其他症状或体征，应考虑到该综合征，需做好产前咨询与筛查，并完善基因检测，以便查明致病基因，弄清楚该病遗传方式、疾病发展特点及预后，指导优生优育，减少患儿出生率。对于明确诊断的患儿，排除生长激素应用禁忌证，仍建议尝试使用生长激素治疗，对已使用生长激素治疗的患儿，在治疗期间要做好相关指标监测，并定期描绘身高增长曲线图及评估性功能情况。
参 考 文 献
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[5] Isik E， Arican D， Atik T， Ooi JE， Darcan S， Ozen S， Simsek Kiper PO， Utine E， Cogulu O， Ozkinay F. A rare cause of syndromic short stature：
3M syndrome in three families. Am J Med Genet A，2021，185（2）：461-468.
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3M syndrome in a patient with novel mutation in OBSL1 gene. J Clin Res Pediatr Endocrinol，2017，9（1）：91-94.
（收稿日期：2020-12-04）
（本文编辑：杨江瑜）
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