张颢龄 邹本良 熊伟 张广德
摘要 肠道微生态的改变影响着宿主能量代谢，参与糖尿病的发生。从中医角度分析肠道菌群在消渴发病机制中的作用，一方面认为生理上先天之本与后天之本参与了肠道菌群的形成与分布;另一方面，肠道菌群在功能上助肾推动脏腑气化，决定人之禀赋、助脾运化升清，助胃通降，因而，病理状态下，肾虚、胃强脾弱可诱发肠道菌群紊乱而病发消渴之症。在治疗方面，无论是具有滋阴补肾、清热健脾作用的中药或复方，还是低热量的饮食观念，不仅经现代研究证实可以通过调节肠道菌群结构改善葡萄糖稳态，还与中医学认识的消渴病机相契合，表明以肠道菌群为靶点，从先天之本与后天之本着手治疗糖尿病具有潜在的应用价值及发展前景。
关键词 糖尿病;肠道菌群;先天之本;后天之本;肾虚;胃强脾弱;病因病机;治疗策略
Role of “the Congenital Foundation and the Foundation of Acquired Constitution” in the Pathogenesis and Treatment of Diabetes Mellitus Based on Intestinal Flora
ZHANG Haoling1，ZOU Benliang2，XIONG Wei2，ZHANG Guangde2
（1 Graduate School of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China）
Abstract Changes of intestinal microecology affect the host energy metabolism to participate in the occurrence of diabetes.This paper analyzes the role of intestinal flora in the pathogenesis of diabetes from the perspective of traditional Chinese medicine，and holds that “the congenital foundation and the foundation of acquired constitution” involves in the formation and distribution of intestinal flora.On the other hand，the intestinal flora functionally helps the kidney to promote the gasification，determines one′s endowment，helps the spleen to transport and ascend clear and and helps the stomach to propell food downward.Therefore，in the pathological state，kidney deficiency，stomach excess，and spleen weakness can lead to diabetes by inducing intestinal flora disorders.In terms of treatment，whether it is the single herb or compound prescription with the function of enriching yin and nourishing kidney，clearing heat and invigorating spleen，or the concept of low-calorie diet，it is not only confirmed by modern research that it can improve glucose homeostasis by regulating the structure of intestinal flora，but also in accordance with the pathogenesis of diabetes recognized by traditional Chinese medicine，indicating that it has potential application value and development prospect to treat diabetes with intestinal flora as the target from “the congenital foundation and the foundation of acquired constitution”.
Keywords Diabetes mellitus; Intestinal flora; Congenital foundation; Foundation of acquired constitution; Deficiency of the kidney; Stomach preponderance and spleen weakness; Etiology and pathogenesis; Treatment strategies
中圖分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.016
肠道菌群已被认为是导致糖代谢异常的重要因素之一。目前已被证实，肠道菌群紊乱状态下，其代谢产物短链脂肪酸减少，可抑制多条糖脂代谢通路[1];脂多糖作为革兰氏阴性菌细胞壁成分，通过受损的肠道屏障进入循环触发的低级别炎性反应，是造成胰岛素抵抗的关键因素[2];另外，胆汁酸作为多种代谢通路的信号分子，也受到肠道菌群的影响，通过激活肠道法尼醇X受体，肠神经酰胺生成增多，引发内质网应激，破坏糖代谢稳态[3]。由此可见，肠道微生态密切参与着糖尿病的发生发展，而使肠道菌群紊乱得以纠正后，可使糖代谢得到明显改善。Vrieze等[4]研究发现，对代谢综合征合并胰岛素抵抗的肥胖患者进行健康瘦供体的粪菌移植，6周后，肠道微生态获得的调节作用可显著改善胰岛素抵抗，因而使得重塑肠道菌群结构或将成为治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病的新靶点。
糖尿病属中医学“消渴”范畴，《灵枢·五变》云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅”，五脏之中尤以脾、肾为要，李中梓在《医宗必读·虚劳》有言：“脾肾者，水为万物之元，土为万物之母，二脏安和一身皆治，百疾不生”，故而消渴者多由先天禀赋不足，加之后天饮食劳倦，脾气渐衰而发。而肠道菌群作为人体的“隐形器官”，在诸多方面发挥着类似“先天之本”与“后天之本”的生理功能。本文从肠道菌群角度出发，探讨“先天之本”与“后天之本”在糖尿病发病中的作用，旨在为中医药防治糖尿病提供新的治疗思路。
1 先天之本、后天之本与肠道菌群生理相关
1.1 形成 《类经·藏象类》曰：“人之初生，先从肾始”，先天之精禀受于父母而藏于肾中，并受后天水谷充养。肠道定植的大量微生物，作为人体“第二基因库”，其建立是“先天之本”与“后天之本”共同作用的结果。研究表明，胎儿出生时肠道微生物已经存在，且胎粪中的微生物种类与母体胎盘中的微生物种群非常相似[5]，而新生儿期和婴儿期是肠道微生物群落建立的重要阶段，随着母乳和固体食物的摄入，肠道菌群多样性逐渐增加，并向成人肠道菌群方向发展[6]。
1.2 分布 《灵枢·本输》言“大肠、小肠皆属于胃，是足阳明也”，胃腑下通于肠，同属“六腑”，二者相辅相成，主受纳及传化水谷。中医学以“胃气通降”来概括整个消化系统的功能，小肠受盛化物与大肠传化糟粕的功能实则需要胃气的推动，故“胃”的概念包含了现代解剖学胃、小肠、大肠等器官生理功能的集合。研究表明，成人90%左右肠道微生物主要定植于远端结肠，在胃、十二指肠、空肠、回肠等部位亦有分布，恰属中医学“胃”之范畴。
1.3 生理功能
1.3.1 肠道菌群助肾推动脏腑气化，决定人之禀赋肾为先天之本，主司生长发育、调控脏腑气化。《素问·上古天真论》记载了“女子为七、男子为八”的生命周期变化规律，肾中精气随衰老而逐渐衰败，表明先天之本调控着生长壮老已的生命进程，且寿数长短亦由先天精气阴阳的盈亏盛衰所决定，如《景岳全书·先天后天论》所述“以人之禀赋言，则先天强厚者多寿，先天薄弱者多夭”。此外，先天之本为人体生身之根本，故有“命门”之说，《景岳全书·传思录》提及“命门为元气之根，为水火之宅，五脏之阴气，非此不能滋，五脏之阳气，非此不能发”，各脏腑气血津液等精微物质的输布与代谢均离不开先天之本的调控。
2013年即有学者提出肠道菌群操控着宿主的生长发育和各种生理进程[7]。肠道微生物的组成在整个生命过程中不断演化，婴幼儿期以双歧杆菌为优势菌群，随着年龄增长，肠道双歧杆菌数量减少，步入老年后大肠杆菌逐渐趋于主导地位[8]。然而对长寿老人的肠道菌群进行分析后发现，长寿人群的肠道菌群比年轻人群更加多样化，且富含几种可能与良好的免疫和代谢有关的细菌类群，其中包括双歧杆菌，表明健康衰老与肠道微生物群之间存在联系[9]。同时，肠道菌群作为维持内环境稳态的重要微生物群落，协同参与机体多系统生理活动，包括促进新陈代谢以及调节肠道内分泌功能等。
1.3.2 肠道菌群发挥助脾运化升清，助胃通降之用脾、胃同为后天之本，化生气血精微以奉生身。后天之本与肠道菌群的生理相关主要体现在脾主运化升清与胃主通降的相互配合上，《素问·经脉别论》有云“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，水津四布，五经并行”，二者一纳一运，共同完成饮食物的消化、吸收及精微的化生与输布。肠道微生物群发挥营养吸收和食物发酵的生理功能，正是在生命第二年，即脾胃可以摄纳水谷果畜并转运输布精微之时开始显现[10]。而人体从饮食水谷中获取的生长发育所需的精微物质，如碳水化合物、蛋白质、氨基酸、脂类等以及难以被消化的膳食纤维，不能在消化酶的作用下完全分解，须经肠道菌群代谢后才可被进一步吸收利用。肠道菌群中拟杆菌属、双歧杆菌属、乳酸杆菌属等也是多种维生素生物合成的重要来源[11]。此外，肠道微生物不同菌种发酵产生的最终产物具有多样性，发酵产物比例的差异也可以调节宿主不同的代谢途径，引导热量向宿主特定的组织转化[12]。由此可以看出，脾在肠道菌群的辅助下运化精微物质并转输布散周身，与此同时，胃气向下通降食物残渣，此过程亦需要肠道微生物的协同，例如肠道有益菌乳酸菌和双歧杆菌可软化粪便、增加胃肠蠕动，有助于糟粕的排出[13]。
2 肾虚、脾弱胃强诱发肠道菌群紊乱，参与糖尿病发生
《太平圣惠方》云“三消者，本起肾虚或食肥美之所发也”，消渴主要涉及先天之本肾与后天之本脾胃，而二者病理状态下诱发的肠道菌群紊乱，为糖尿病发病的重要前提条件。
2.1 肾虚为发病基础 消渴一症，根源在肾。《外台秘要·消渴消中》提及“三消者，本起于肾虚”，并指出“腰肾既虚冷，则不能蒸于上，谷气则尽下为小便者也，故味甘不变”“肾气虚耗，下焦生热，热则肾燥，肾燥则渴”，肾寓元阴元阳，为一身阴阳之根本，肾阴、肾阳虚衰皆致消渴，且病理过程中可累及肠腑。肾阳不足，气化失司，小肠泌别清浊功能受阻，或房室不节，下焦虚热，精衰液夺，大肠传化糟粕功能失常，均可破坏肠道阴阳平衡，浊阴滞留肠内，日久则生湿浊毒邪，进一步损伤肾气，封藏失职，失于固摄，尿液增多，且水谷之精不经布散而随尿液流失，故成消渴之症。通过对肠道微生物进行检测后发现，肾阳虚人群比较于正常人更易出现肠道菌群紊乱，具体体现为肠球菌、大肠杆菌等条件致病菌显著增加，而双歧杆菌、乳酸菌等有益菌显著减少[14]。
2.2 胃强脾弱为致病关键 “脾胃者，仓廪之官”，脾胃作为后天之本，受饮食影响最甚。《素问·奇病论》最早指出消渴为“数食肥美”而发，平素嗜食膏粱厚味之品，脾胃运化不及，损伤脾气，气结化热，日久渐成胃强之证，胃有伏火，虽多食而易饥，反更多食，更伤脾气，形成恶性循环，以致胃肠积热，伤及脾之气阴，升清布精失职，故而消渴者多为形体虚胖之人，且伴有身倦气短、神疲乏力。结合现代医学的认识，消渴患者糖类、脂肪等精微物质游离于血，能量转化与利用受限，为精微物质失于敷布的表现，故《脾胃论·脾胃盛衰论》言“善食而消瘦者”皆因“胃伏火邪于气分则能食，脾虚则肌肉削”，即胃强脾弱。现代研究证实，高脂饮食可以诱导肠道菌群紊乱而触发低水平炎性，使宿主更易罹患2型糖尿病[15]，而无菌小鼠虽予高脂飲食却不发生慢性炎性及胰岛素抵抗[16]，表明肠道菌群不可或缺的参与了不良饮食结构而致糖尿病的病理过程。故而《素问·阴阳别论篇》曰：“肠胃藏热，善消水谷”，胃强与脾弱互为因果，在消渴发病过程中发挥着至关重要的作用。
3 以腸道菌群为靶点治疗糖尿病，契合消渴病机
利用粪便治疗疾病的方法古已有之，晋代葛洪曾在《肘后备急方》中记载“野葛芋毒、山中毒菌欲死者，饮粪汁一升，即活”“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”，将粪清用于食物中毒及腹泻重症的急救治疗。中医学虽未有“以粪入药”治疗消渴的记载，但现代科学研究已证实，无论在控制饮食热量或是中医药的辨治应用方面，肠道菌群均可作为治疗糖尿病的有效靶点。
3.1 饮食有节为基础 中医学自古即有饮食当顾护脾胃之气的食疗养生观念，如《医学心悟·保生四要》提倡“莫嗜膏梁，淡食为最”，日常饮食以谷物果蔬为主，饮食无度、恣食肥甘则可助湿生热、损伤脾胃。同样的，宿主饮食的改变是改变肠道群落组成和功能的主要驱动力，现代研究[17]也证实，高脂肪/糖饮食可增加变形杆菌丰度，降低厚壁菌门，而碳水化合物和蛋白质经肠道细菌群的厌氧发酵，代谢形成最终产物短链脂肪酸，其在平滑肌上的活动可影响肠道运动，有助于正常的肠道功能。膳食纤维的摄入也可有效改善肠道微生物的组成，促进食物的消化吸收和代谢活动。
3.2 中药治疗
3.2.1 滋补肾水治疗消渴 消渴之症本于真阴枯竭，《证治汇补·消渴》有云“五脏之津液，皆本乎肾”，故当以滋补肾水为本。黄精滋肾水，益阴精，常用治消渴内热之症，《本草纲目》谓之“补诸虚、填精髓”。黄精的活性成分黄精总皂苷、总多糖均可降低拟杆菌门、变形杆菌门丰度，增加厚壁菌门丰度来改善肠道微生态，调节短链脂肪酸含量，减少循环中脂多糖水平，进而改善2型糖尿病大鼠糖代谢紊乱[18]。此外，真阴枯竭必生虚火，石斛除肾中虚火而滋阴强精，《本草新编》有云“大寒之药，有泻而无补”，石斛一药妙在味甘而兼具微寒之性，纯补肾水而无泻，解消渴之阴虚燥热。据报道，石斛多酚提取物处理8周后可使糖尿病小鼠血糖、胰岛素抵抗显著改善，血清胰岛素水平得到提高，其抗糖尿病作用可能与肠道中碳水化合物代谢和脂类代谢相关菌种比例改变有关，进而减轻炎性反应，增强黏液/上皮屏障的完整性[19]。另外，桑椹滋阴补肾，清热润燥，生津止渴，《随息居饮食谱》言之“滋肝肾，止消渴”。桑椹多糖选择性富集糖尿病小鼠拟杆菌属、乳酸菌属、阿克曼菌属，抑制葡萄球菌、肠球菌等有害菌生长，改善肠道健康发挥其抗糖尿病作用[20]。
3.2.2 清热健脾治疗消渴 《素问·奇病论》指出消渴病当“治之以兰，除陈气也”，兰为芳香之品，主除秽浊之气，善清脾胃湿热，湿浊得化则脾运自复，清阳得升，精微得以敷布，因而，临床中针对数食甘美、清浊不分之消渴常用清热健脾之品。例如，人参味甘，性微寒，《长沙药解》谓人参“入戊土而益胃气，走己土而助脾阳，理中第一，止渴非常”，清胃热、益脾阴而止消渴，且人参多糖可通过增加厚壁菌门丰度、减少拟杆菌门丰度大幅恢复糖尿病大鼠肠道菌群失调，达到降低空腹血糖的目的[21]。除中药单体外，复方亦有应用，葛根芩连汤清胃肠湿热，升脾胃清阳，研究发现葛根芩连汤在显著改善2型糖尿病患者血糖之前，包括双歧杆菌在内的有益菌属丰度已经增加，提示肠道菌群改变不仅仅是高血糖状态缓解后的结果，而可能亦是参与调节葡萄糖稳态的中间环节[22]。此外，薏苡附子败酱散出自《金匮要略》，原用治肠痈之症，实则薏苡附子败酱散具有清热祛湿、温阳健脾之效，临床也可用于消渴病，薏苡附子败酱散可以增加糖尿病小鼠肠道内乳酸杆菌即双歧杆菌丰度，降低脂多糖及炎性因子水平，改善糖脂代谢[23]。
4 结语
综上所述，脾胃、肾在病理状态下可诱发肠道菌群失调，在消渴发病中发挥着重要作用，从先天之本与后天之本着手的中医药治疗，不仅经现代研究证实可通过调整肠道微生态机制改善高血糖状态，还契合消渴病机。肠道微生物靶向治疗仍处于起步阶段，未来需要更多的治疗证据和研究进展，以便从分子机制层面上理解中医药与肠道微生物物种之间极其复杂的相互作用，以及在糖尿病发病与治疗中的作用机制。
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（2020-04-16收稿 责任编辑：苍宁）
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