丁蕊 陈永妍 于丽
摘 要 目的：探讨胃间质瘤切除术后患者多次出现血钙低、手脚抽筋、呼吸急促等现象的原因。方法：临床药师参与患者救治过程，查阅相关文献，结合患者实际情况，并全程实施药学监护。结果：考虑患者出现上述症状为服用甲磺酸伊马替尼后产生的不良反应。结论：临床药师利用专业优势，开展药学监护，协助医师对临床罕见不良反应进行分析，并保障临床用药安全。
关键词 伊马替尼 胃间质瘤 低钙血症 病例分析
中图分类号：R979.19；
R735.2 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2021）15-0069-03
Case analysis for clinical pharmacists to participate in the diagnosis and treatment of hypocalcemia caused by imatinib mesylate after gastric stromal tumor resection
DING Rui， CHEN Yongyan， YU Li
（Department of Pharmacy， the 7th Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）
ABSTRACT Objective：
To investigate the causes of low blood calcium， hand and foot cramps， shortness of breath and other phenomena in a patient following resection of gastric stromal tumor. Methods：
The clinical pharmacist participated in the treatment process of the patient and implemented pharmaceutical care to her throughout the whole process by reviewing relevant literature and combining with his actual situation. Results：
The above symptoms were considered to be an adverse reaction after taking imatinib mesylate. Conclusion：
Clinical pharmacists can use their professional advantages to carry out pharmaceutical care， which can assist physicians in analyzing rare clinical adverse reactions and ensure the safety of clinical medication.
KEY WORDS imatinib mesylate；
gastric stromal tumor；
hypocalcemia；
case study
胃腸道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors， GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤[1]，因间质细胞（Cajal细胞）表达的酪氨酸激酶受体 c-KIT 等的突变，导致该细胞失控生长形成肿瘤[2]。治疗上如无手术禁忌，原则上应以手术治疗为首选，术后应用伊马替尼治疗[3]。目前，分子靶向药物的研发大大提高了患者的生存率和生活质量，其一线药物甲磺酸伊马替尼作为GIST首选药物，广泛应用于临床中[4]。此外，伊马替尼的药物不良反应多较轻微，如胃肠道反应、水钠潴留、肝功能损害等，25%的GIST患者在使用伊马替尼后出现肌肉骨骼效应，包括关节痛、肌痛、肌阵挛等[5-6]。而伊马替尼的低钙血症临床上鲜少报道，本文对1例胃间质瘤切除术后患者服用甲磺酸伊马替尼后产生的不良反应进行分析，探讨临床药师在其中发挥的作用。
1 临床资料
患者，女，61岁，于5月16日因“上腹部腹胀不适2月余，加重1周”为主诉入住我院普外科，入院结合病史、临床表现及病理检查结果诊断为胃间质瘤，于5月29日行近端胃大部切除术，术后恢复情况良好，各项目指标正常，血液检查示钙2.47 mmol/L。病理检查考虑患者胃间质瘤恶性程度较高（长径11.5 cm，核分裂像>5个/50 HPF），6月15日出院后给予甲磺酸伊马替尼（商品名：格列卫）400 mg/d口服。
6月23日早上7点，患者自诉手脚抽筋，全身出汗，到我院急诊科就诊。血液检查示血钙低，给予2 g葡萄糖酸钙注射液静脉滴注1次后，病情好转。6月27日早上七点半，患者自觉胸闷，手麻，呼吸急促，四肢抽筋、伸直，无明显疼痛，再次到我院急诊就诊。查体：心率134次/min，血压140/82 mmHg，心律齐。血液检查示血钙、血镁、血钾均偏低，给予1.5 g氯化钾+500 mL 0.9%氯化钠注射液，20 mL门冬氨酸钾镁+500 mL 5%葡萄糖注射液，4 g葡萄糖酸钙注射液静脉滴注4次后，病情好转。6月28日，上述症状再发来急诊科就诊，临床药师通过院内会诊，结合患者病情，考虑患者服用甲磺酸伊马替尼所致上述不良反应，建议患者停用甲磺酸伊马替尼片，加用口服钙制剂及骨化三醇补钙，医师同意此方案并执行。7月1日，患者再次因手麻，胸口发麻入我院急诊。查体心率87次/min，血压128/74 mmHg。血液检查示血钙、血镁、血钾均偏低，给予1.5 g氯化钾+500 mL生理盐水，20 mL门冬氨酸钾镁+500 mL 5%葡萄糖注射液，4 g葡萄糖酸钙注射液静脉滴注4次后，病情好转。
7月7日，患者以“手足抽搐伴气喘3周”为主诉入住我院内分泌科，血液检查示钙1.53 mmol/L，初步诊断为低钙血症，为完善各项相关检查，未给予特殊药物治疗。7月8日，患者停药第11天，各项指标基本恢复正常或趋于正常，血钙有所上升，未再出现肌肉痉挛现象，患者出院。患者停止服用伊马替尼后，一直服用碳酸钙D3片（钙尔奇D）1片qd+骨化三醇胶囊（罗盖全）0.25 μg qd。药物用法用量符合常规。1月后随访，患者血钙水平正常，血液检查示钙2.19 mmol/L。
患者主要实验室检查指标见表1。
2 分析与讨论
2.1 甲磺酸伊马替尼概述
甲磺酸伊马替尼是一種口服的新型酪氨酸激酶抑制剂，其对表达c-KIT的恶性细胞株具有抗增殖的活性，能诱导凋亡，减少酪氨酸磷酸化[7]。甲磺酸伊马替尼片说明书中指出最常报告的不良事件（>10%）为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、头痛、消化不良、水肿、体重增加、恶心、呕吐、肌肉痉挛、肌肉骨骼痛、腹泻、皮疹、疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有2%～5%的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。而出现肌痉挛的发生率为36%，血乳酸脱氢酶、血肌酸激酶增加，以及低钾血症、高钙血症、低磷酸盐血症、低钠血症发生率较低（≥1/1 000，<1/100），高钾血症、低镁血症罕见（≥1/10 000，<1/1 000）。而说明书上并没有甲磺酸伊马替尼引起低钙血症的不良反应报道。
2.2 低钙血症原因分析
在以往的临床研究中，发现有甲磺酸伊马替尼导致肌痉挛的报道，而发生低钙血症时，随着病情的进展，也会表现为肌肉抽搐痉挛[8]。张文等[9]在甲磺酸伊马替尼治疗不能切除和/或转移的10例GIST患者中有1例患者出现Ⅲ度间歇性肌肉痉挛，予止痛等对症处理后好转。祝洪梅[10]报道了224例甲磺酸伊马替尼不良反应中有25例出现了肌肉痛性痉挛。临床药师认为，此例患者发生的严重四肢抽搐很可能是低钙血症引起的，上述文献报道的发生肌肉痉挛的患者，并没有检查血钙水平，因此很可能会漏掉一部分低钙血症引起肌肉痉挛的不良反应案例。目前，只有国外Zekri等[5]研究了一组接受伊马替尼治疗GIST患者的钙水平变化，发现所有患者的血清钙水平都出现了下降，其机制可能归因于：①伊马替尼直接作用于肾小管KIT受体，导致相对低钙血症；
②伊马替尼是蛋白酪氨酸激酶抑制剂家族中的一员，可引起细胞兴奋性和离子稳态的显著变化。但关于低钙血症的确切发生机制，仍有待进一步的研究。
甲状旁腺激素（parathyriod hormone， PTH）缺乏或PTH调节障碍性释放增多是低钙血症常见的原因[11]，肾功能受损和肾小管钙重吸收减少也可能导致低钙血症的发生[12]。本例患者的低钙血症无法用以上疾病解释。结合患者临床资料，患者用药前血钙水平正常，用药后出现血钙降低，停药后血钙逐渐恢复正常，用药与低钙血症的出现存在时间的关联性，临床药师认为该患者不良反应可能是服用甲磺酸伊马替尼所致，为新的、严重的不良反应。
2.3 肝功能损害原因分析
患者因低钙血症入院后，发现转氨酶（ALT和AST）升高至正常上限的2～3倍，且停药11 d后，指标恢复至正常。在甲磺酸伊马替尼说明书中指出，肝酶升高是常见的不良反应，占比（≥1/100，<1/10）。肝功能检查异常，通常为转氨酶轻度升高，但少数患者的胆红素水平升高。一般在治疗的前2个月内发生，但最迟在治疗开始后6至12个月也有发生。这些指标水平通常在停止治疗1～4周恢复正常。临床药师结合患者病情，考虑患者转氨酶轻度升高是甲磺酸伊马替尼引起的不良反应，但升高程度较轻微，不需要特殊对症治疗。
2.4 用药建议及监护
临床药师在患者用药建议中指出：在接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中如出现严重不良反应（恶心、呕吐、腹泻、肌痛和肌痉挛、水肿或水钠潴留等），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量或换用其他替代药物。且GIST患者服用伊马替尼可能引起肝功能不全，要注意定期监测肝功能，转氨酶升高正常范围上限5倍时，应停药。此例患者因发生严重低钙血症以及肌痉挛，应依照说明书停药观察。且在今后遇到服用伊马替尼的患者时，应告知在甲磺酸伊马替尼治疗第1个月内宜每周查1次肝肾功能和电解质，在治疗期间，如出现任何不适，及时就诊。同时建议医师监测这些患者的血清电解质，以便纠正低钙血症。
3 结论
在以往的临床经验中，甲磺酸伊马替尼在治疗转移性和/或手术无法切除的GIST过程中，疗效肯定，不良反应少[13]。而在本例胃间质瘤切除术后患者治疗中，出现了低钙血症以及肝功能受损等不良反应，故在今后的患者监护中，临床药师应充分发挥自己的专业优势，协助医师甄别药物不良反应，建议医生遇到肌肉痉挛情况时及时监测患者的血清电解质，以便及时加用口服补钙药物，避免不良反应频繁出现；
同时做好患者监护和用药教育，保障用药安全。
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