孙毓晗 王德平 李建涛 米光熙 庄天微 孔婷婷
[摘要] 目的 探討T2DM患者ROU严重程度的危险因素。
方法 收集2017年1月至2020年1月于牡丹江医学院附属红旗医院就诊的T2DM合并ROU的患者73例，其中轻型ROU 48例、重型ROU 25例，采用二元Logistic回归及多元逐步回归的方法，对影响ROU严重程度的患者临床基本资料、血糖波动、危险因素、炎症因子、氧化应激和外周血淋巴细胞水平进行分析。
结果 重型ROU患者的年龄、SDBG、PPGE、LAGE、HbA1c、PBG、VB12水平与轻型ROU比较，差异均有统计学意义（P<0.05），但经二元Logistic回归分析后显示，PBG、HbA1c、SDBG及PPGE水平与ROU的严重程度呈独立正相关（P<0.05），且以SDBG（OR=5.221，95%CI：1689～3.812）、PPGE（OR=3.141， 95%CI：1.571～3.121）水平与ROU的严重程度更为密切。另外，重型ROU患者的SOD水平低于轻型ROU（P<0.05），两组患者IL-2、IL-6、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），采用多元逐步回归分析显示，PBG、HbA1c、SDBG、PPG水平分别与SOD水平呈独立负相关（P<0.05），且以SDBG、PPGE（标准化β=-0.321，-0.212，P<0.05）水平与SOD关系更为密切。
结论 在T2DM患者中，波动的高血糖通过加重氧化应激水平进而加剧ROU的严重程度。
[关键词] 2型糖尿病;复发性口腔溃疡;炎症因子;氧化应激;超氧化物岐化物
[中图分类号] R785.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）08-0083-04
Analysis of risk factors for the severity of recurrent oral ulcers in type 2 diabetes
SUN Yuhan1 WANG Deping2 LI Jiantao1 MI Guangxi1 ZHUANG Tianwei2 KONG Tingting1
1.Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College， Mudanjiang 157100， China; 2.Department of Endocrinology and Metabolism， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College， Mudanjiang 157100， China
[Abstract] Objective To explore the risk factors of the severity of ROU in patients with T2DM. Methods A total of 73 patients with T2DM combined with ROU who were treated at Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College from January 2017 to January 2020 were collected， including 48 cases of mild ROU and 25 cases of severe ROU. The basic clinical data， blood glucose fluctuations， risk factors， inflammatory factors， oxidative stress and peripheral blood lymphocyte levels of patients that affect the severity of ROU were analyzed using binary Logistic regression and multiple stepwise regression methods. Results The age， SDBG， PPGE， LAGE，HbA1c，PBG， and VB12 levels of patients with severe ROU were statistically significant different from those of the mild ROU（P<0.05）. But binary logistic regression analysis showed PBG， HbA1c， SDBG and PPGE levels had independent positive correlation with the severity of ROU（P<0.05）， and SDBG （OR=5.221， 95%CI：
1689-3.812）， PPGE（OR=3.141， 95%CI：
1.571-3.121） levels were more closely correlated with the severity of ROU. In addition， the SOD level of patients with severe ROU was lower than that of patients with mild ROU（P<0.05）. There were no statistically significant differences in the levels of IL-2， IL-6， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ between the two groups（P>0.05）. Multiple stepwise regression analysis showed that PBG， HbA1c， SDBG，PPG levels were independently negatively correlated with SOD levels（P<0.05）， and SDBG， PPGE levels were more closely related to SOD（standardized β=-0.321，-0.212， P<0.05）. Conclusion In T2DM patients， fluctuating hyperglycemia can aggravate the severity of ROU by increasing the level of oxidative stress.
[Key words] Type 2 diabetes; Recurrent oral ulcers; Inflammatory factors; Oxidative stress; Superoxide dismutase
复发性口腔溃疡（Recurrent oral ulcers，ROU）又叫做复发性阿弗他溃疡，属于非化脓性疾病，该病临床常见，溃疡好发于舌尖、唇内侧、舌缘及舌腹、软腭弓等部位。因该病病程较长、反复发作、缠绵难愈及疼痛持久，故对患者进食、语言、心情产生了一定影响，患者承受较大痛苦，使得患者生活质量大幅度下降[1]。ROU是口腔黏膜病中最常见的溃疡类疾病，普通人群的患病率约为20%，然而在糖尿病（Diabetes mellitus，DM）患者中，其患病率可高达45%[2]，是DM的常见并发症之一。有研究显示，口腔溃疡的面积、治愈难度、复发率都与DM病程呈正比，这是因为DM患者口腔黏膜中葡萄糖浓度较高，给细菌繁殖提供了良好的环境，故增加了口腔溃疡发生的风险，且治愈难度大及复发率高[3]。本研究对2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者ROU严重程度的危险因素进行分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年1月至2020年1月牡丹江医学院附属红旗医院就诊的T2DM合并ROU的患者73例，其中轻型48例，重型25例。ROU诊断标准参照《口腔黏膜病学》（陈谦明主编[4]）：（1）既往有口咽部溃疡发作病史至少半年以上;（2）反复发作史，至少1个月发作1次;（3）溃疡主要发生在唇、颊、舌、软腭、悬雍垂部等黏膜处，局部散在分布、大小不等、周边充血、边界清晰、中心稍凹，表面覆有以淡黄色或灰白色纤维素性假膜，常伴有明显烧灼痛。另外，其分型参照如下[5]：①轻型：溃疡周期性反复发作，有自限性，表现为非角化黏膜上黄、红、凹、痛圆形或椭圆形小溃疡，直径2～10 mm，溃疡数1～5个，病变多在4～14 d内消失，且预后无明显瘢痕。②重型：溃疡形状不规则，边缘不齐，弹坑状，达黏膜下腺体组织，基底微硬，直径>10 mm，溃疡数1～10个，多为圆形或椭圆形灰白色假膜红斑，病变常持续6周以上，且预后常遗留瘢痕。所有患者均符合T2DM诊断标准[6]：DM的症状加随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或OGTT 2 h≥11.1 mmol/L;糖尿病的症状指多尿、烦渴多饮和难以解释的体重减轻。排除标准[6]：（1）白塞病等风湿免疫系统疾病、急性感染性疾病、克罗恩病以及合并有全身疾病、良恶性肿瘤患者;（2）心、肝、肾等功能不全者。本研究符合医院医学伦理学标准，所有入组患者均签署知情同意书。
1.2 方法
本研究选择自我血糖监测（Self-monitored blood glucose，SMBG）的方法對所有研究对象进行测量7次指尖血糖，包括早餐前1 h、早餐后2 h、午餐前1 h、午餐后2 h、晚餐前1 h、晚餐后2 h、睡前（22：00），连续监测2 d;平素应用降糖药物控制血糖的患者按原方案及原剂量治疗。采取回归分析的统计学方法对口腔溃疡严重程度与血糖波动指标及相关危险因素进行分析。其中血糖波动指标计算方法2017年《糖尿病患者血糖波动管理专家共识》[7]，具体如下：血糖水平标准差（Standard deviation of blood glucose，SDBG）：1 d内7点指尖血糖的标准差，指7点指尖血糖值与平均指尖血糖值的均方差。餐后血糖波动幅度（Postprandial glucose excursion，PPGE）：三餐后2 h指尖血糖与其相应的餐前指尖血糖之差的绝对值和的均数。最大血糖波动幅度（Large amplitude of glucose excursions，LAGE）：7：00指尖血糖最高血值与最低值之差。
1.3 观察指标
（1）观察ROU严重程度与患者入院时的临床基本资料：包括性别、年龄、糖尿病病程、空腹血糖（Fasting blood glucose，FBG）、糖化血红蛋白（Glycated hemoglobin A1c， HbA1c）的关系。（2）观察ROU严重程度与血糖波动指标SDBG、PPGE、LAGE的关系。（3）观察ROU严重程度与叶酸、维生素B12（Vitamin B12，VB12）及微量元素（铁、锌、镁、铜）含量等危险因素的关系。（4）观察轻型ROU与重型ROU患者炎症因子指标白介素-2（Interleukin-2，IL-2）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6），氧化应激指标超氧化物岐化物（Superoxidedismutation，SOD），外周血T淋巴细胞亚群水平CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的差异。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，回归分析采用二分类Logistic及多元线性逐步回归方法。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 ROU严重程度与患者临床基本资料及血糖波动关系
重型ROU患者的年龄、SDBG、PPGE、LAGE、HbA1c、PBG与轻型ROU比较，差异有统计学意义（P<0.05）;性别、病程比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 ROU严重程度与叶酸、VB12及微量元素之间的关系
重型ROU患者的VB12水平与轻型ROU比较，差异有统计学意义（P<0.05）;两组叶酸、铁、锌、镁、铜水平相比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 危险因素二元Logistic回归分析
将上述年龄、PBG、HbA1c、SDBG、PPGE、LAGE、VB12作为自变量，ROU的严重程度为因变量，采用二元Logistic回归分析示，PBG、HbA1c、SDBG及PPGE水平分别与ROU的严重程度呈独立正相关（P<0.05），且以SDBG（OR=5.221，95%CI：1.689～3.812）、PPGE（OR=3.141，95%CI：1.571～3.121）与ROU的严重程度更为密切。
2.4 ROU严重程度与炎性因子、氧化应激及细胞免疫关系
重型ROU患者SOD水平低于轻型（P<0.05），两组患者IL-2、IL-6、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.5 多元线性逐步回归分析
以SOD为因变量，以SDBG、PPGE、HbA1c、PBG为自变量，多元回归分析示PBG、HbA1c、SDBG、PPG水平分别与SOD水平呈独立负相关（标准化β=-0.321， -0.212，-0.185，-0.12，P<0.05），且以SDBG、PPGE（标准化β=-0.321，-0.212，P<0.05）与SOD关系更为密切。
3 讨论
高血糖是2型糖尿病患者的基本特点，其对机体的损害主要是通过慢性持续的高血糖状态以及血糖波动。HbA1c的生物变异性较小，能更好的反映长期血糖水平和慢性并发症风险，且相对不受急性血糖波动的影响，是糖尿病管理监测的指标之一。以往临床上认为HbA1c作为平均血糖水平的金标准，但很多研究也发现，其不能够完全准确反映患者的血糖波动情况，即使HbA1c相同的患者，其发生相关糖尿病并发症的情况也有所不同。随着血糖监测水平的提高及监测方法的增多，越来越多的临床证据表明，血糖波动与T2DM患者的并发症相关，血糖波动作为血糖控制的另一个方面，可能导致DM并发症的发生与发展，且不依赖于HbA1c[8-12]。
ROU是临床上常见的口腔疾病，其发病机制尚不清楚，可能与自身因素、免疫因素及维生素、叶酸、微量元素缺乏等有关[13]。本研究选取T2DM合并ROU的患者作为研究对象，根据ROU的严重程度分为轻型组及重型组，采用成组t检验的方法比较了两组患者的临床基本资料、血糖控制情况、血糖波动指标、叶酸、维生素含量及微量元素的差异，发现重型ROU患者的SDBG、PPGE、LAGE、HbA1c、PBG、VB12水平与轻型ROU比较，差异有统计学意义（P<0.05）。以有ROU的严重程度作为因变量，以年龄、PBG、HbA1c、SDBG、PPGE、VB12水平作为自变量，校正混杂因素后，经过二项Logistic回归分析发现SDBG、PPGE、HbA1c、PBG与ROU的严重程度呈现独立正相关，且以SDBG及PPGE与ROU的严重程度更为密切;然而患者的年龄、VB12及LAGE与ROU的严重程度无关。这表明血糖控制情况及血糖的波动影响着ROU的严重程度，但波动的高血糖影响更大。
Jesija等[14-15]研究显示，ROU的发生与患者体内炎症因子、氧化应激及细胞免疫功能紊乱有关。故本实验进一步分析了T2DM患者的ROU严重程度与炎症因子、氧化应激、外周血淋巴细胞亚群的差异，发现重型ROU患者体内SOD的水平较轻型ROU患者的低（P<0.05），而炎症因子（IL-2、IL-6）及淋巴细胞水平（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。表明ROU患者体内SOD的降低加重了口腔溃疡的严重程度。SOD是一种广泛分布于各种生物体内的抗氧化物酶，是消除体内超氧阴离子自由基对细胞损害的一种重要金属酶，可以将人体在新陈代谢过程中产生的有害物质消除，使机体细胞免受损伤，是人体内的垃圾清道夫。有研究显示，SOD活性与多种疾病密切相关，SOD不但有重要生理意义，还具有治疗疾病的潜力[16-18]。
另外，有大量研究表明，波动的高血糖较慢性持续的高血糖有着更强的诱导细胞因子释放，损害内皮功能，增加氧化应激的作用，而所有这些都有助于糖尿病并发症的发生[19-20]。故本研究进一步以SOD为因变量，以SDBG、PPGE、PBG、HbA1c为自变量，经多元线性回归分析发现虽然上述指标均与SOD水平呈负相关，但以血糖波动指标SDBG和PPGE对SOD的贡献最大（标准化β=-0.321，-0.212，P<0.05），这说明波动的高血糖较血糖控制情况更大程度的加重了体内氧化应激。
综上所述，在T2DM患者中，波动的高血糖可能通过增加体内氧化应激水平进而加剧ROU的严重程度。
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（收稿日期：2020-11-05）
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