段若思 李斌
摘要：儿童急性肝衰竭虽非儿科临床中常见疾病，但因早期症状不易识别，进程凶险、死亡率高，是儿科临床中急危重症之一。本文总结了现阶段国内外学者对儿童急性肝衰竭病因、血生化指标、预后及其他可能影响肝衰竭预后的因素，以期在临床工作中可针对病因及病程進展过程中生化指标的改变适时干预临床决策从而改善预后。
关键词：儿童 肝衰竭 病因 预后
【中图分类号】R246.4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）04-164-03
儿童急性肝功能衰竭（Pediatric acute liver failure，PALF） 是多种病因及作用机制导致肝脏损伤的共同结果。与成人肝衰竭不同，儿童不明原因所致肝衰竭约占50%，各年龄组和不同病因的临床表现有差异，转归也不同。国内外专家认为，结合患儿年龄特点，尽可能找出潜在病因，密切、动态评估患者临床进程，正确治疗常见并发症，个体化管理，阻止临床进行性恶化，是改善预后、转变临床结果的关键。目前治疗方面主要针对病因内科监护保守治疗，维持内环境稳定，阻止各脏器功能衰竭，对于急性中毒患儿选择适当的血液净化治疗方式，可为肝细胞自身恢复或等待肝移植患儿争取时间，但是否可改善此类患儿预后现仍有争议，对于内科保守治疗及人工肝治疗效果欠佳的患儿，尽早实行肝移植是最终手段。我国因肝源稀缺、手术费用昂贵、术后排异等各种条件限制，儿童肝移植不能广泛开展，也是发展中国家普遍存在的问题。近年来国外综合实验室生化指标建立预后模型及各种改良标准很多，但至今没有一个统一的预测标准可预测不进行肝移植的生存率，今后还需不断探索以期找出可准确预测疾病进展恶化及预后的指标，逐渐实现可替代肝移植的生物型人工肝的治疗手段。
1.定义：
肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致肝脏合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。儿童因年龄、病因、地域、遗传背景的不同，临床表现差异往往较大，国内目前普遍采用The Pediatric Acute Liver Failure （PALF）[2]研究组的标准：（1）既往没有已知慢性肝病，8周内出现严重肝功能障碍;（2）有急性肝损伤的生化证据;（3）注射维生素K1 无法纠正的凝血障碍;（4）有肝性脑病且凝血酶原时间（PT）>15S或国际标准化比值（INR）>1.5;无肝性脑病，PT>20S 或 INR>2.0。婴幼儿由于严重疾病、代谢异常、电解质紊乱、心血管不稳定或因恐惧导致的精神状态改变可能会导致早期临床症状不典型，无法准确评估其意识状态，部分患儿甚至直接进入疾病晚期而不伴肝性脑病的症状，故肝性脑病未纳入诊断必须条件;国内常用定义将急性起病的肝豆状核变性、自身免疫性肝炎或感染时间未知的乙型肝炎包括在无已知慢性肝病范围内[3]。PALF标准的优点是能够识别所有进展性临床恶化风险的患儿，但未涉及到病因和预后，大部分PALF具有与潜在慢性疾病相一致的临床和生化特征，如果能将无慢性肝病病史的急性肝衰竭与潜在慢性肝病患儿区分开并进行针对性治疗，可能会有更好的预后，因此及时明确病因至关重要[4]。
2.病因：
根据国内外相关研究，现PALF病因可归结为感染、遗传代谢、药物/毒物、自身免疫性疾因素、血管及肿瘤性因素，及原因病因不明。
2.1感染：
Dhawan Anil总结了在三级儿科肝脏中心和多中心儿科对131例病例研究发现，各型肝炎病毒、腺病毒、EB病毒、巨细胞病Echo病毒、少数的登革热病毒、埃博拉病毒，沙门氏菌、虐原虫导致的疟疾等细菌感染引起的败血症均会导致肝衰竭[5]。付海燕、王晓明对我国67例PALF的研究[6]发现患儿所感染病毒主要是HSV及CMV，HSV是导致出生2周内小婴儿急性肝衰竭的主要病因之一，早期可用阿昔洛韦抗病毒治疗。我国儿童CMV的阳性检测率高，少数可发展成为肝衰竭，但CMV阳性不排外潜在感染或其他因素所致肝衰竭。严重脓毒症导致的肝衰竭常由革兰氏阴性杆菌引起，主要以直接胆红素升高为主，肝酶升高可不明显[7]。
EBV感染较为常见，常和溶血性贫血相关，部分患儿可出现噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），并出现肝衰竭，早期给予血液净化等治疗可能会改善预后[8]。其他如肠道病毒、副粘病毒、细小病毒都有可能导致PALF。最近一项前瞻性研究者将与免疫麻痹相关、血栓微血管性病变所致血小板减少相关、续贯性肝衰竭相关的三种表型与儿童脓毒症中巨噬细胞活化反应综合征发生率和病死率进行验证，得出了以上三种表型与脓毒症所致多脏器功能衰竭包括肝衰竭儿童巨噬细胞活化反应综合征发病率和死亡率有关的结论[9]。对于感染造成的肝衰竭适时加用相关抗感染内科治疗，根据病情辅以血液净化治疗可能对缩短病程阻止病情恶化有一定作用。
2.2药物/毒物
儿童因肝脏肝酶系统发育不完善，对药物、毒物代谢解毒能力有限，更易发生肝衰竭。药物导致的肝衰竭约占儿童ALF病因的20%[10]。在国内抗肿瘤药物及抗结核药物是导致成人肝衰竭的主要原因，其次是中草药导致的药物性肝损伤，约占10.80%-74.14%[11]在国外对乙酰氨基酚导致的ALF仍是最常见的原因，国内张艳芳[12]等对178例药物性肝损伤（DILI）的患儿进行回顾性分析，32（17%）例进展为ALF，其中10例有对乙酰氨基酚用药史。儿童急性百草枯中毒一直是儿童意外中毒的首要原因，选择合适的血液净化治疗方式可稳定机体内环境，减轻体内炎症风暴，保护重要脏器，为肝细胞修复再生创造时间，可帮助患儿度过难关。近年来中草药导致的药物性肝衰竭比例上升[13]中草药中可能导致DILI的药物主要有何首乌、其次为苍耳子。其他如麻黄、黄芩、穿心莲等都曾有致肝损伤的报道[14]。
2.3遗传代谢
所有年龄段儿童均可出现代谢性病因，但在1岁以内儿童更为常见。国外文献报道可达13%-43%[15]。Lee等分析发现新生儿血色病是新生儿时期发生ALF最常见的原因，其中代谢性肝病22例，占比22.6%。总生存率61%[16]。在较大的儿童中，肝豆状核变性是最常见的代谢缺陷。随着基因检测检测技术的发展，以上疾病都可以通過基因检测手段来确诊[17]。线粒体疾病通常表现为神经、肌肉、心肝肾等多系统损害，有报道称由POLG基因突变导致的线粒体疾病以AlPerS-Huttenlocher综合症起病，表现为肝功能衰竭，可有精神运动发育迟滞、难治性癫痫等表现。发现血乳酸血异常增高是线粒体疾病疾病的常见特征，伴有多系统损害、血乳酸血异常增高的肝衰竭婴儿如排外病毒感染、各种先天性遗传代谢病需考虑线粒体病可能，可完善基因或线粒体呼吸链酶活性诊断[18]。近年来遗传代谢疾病发病率有所上升，这与可能与基因检测手段的进步，临床对于遗传代谢疾病了解的深入有关，对于高度怀疑此原因者可积极完善基因检查助诊。
2.4免疫因素
免疫机制已被证明在儿童许多肝脏损伤的病因中起作用。免疫损伤可继发于自身炎症和损伤，如嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症和典型的自身免疫性肝炎。报道显示近年来自身免疫性肝炎的发病呈上升趋势。临床表现除有厌食、恶心、呕吐，进行性黄疸加重，实验室检查有转氨酶升高外，常有高IgG或高γ 球蛋白血症、抗ANA和（或）抗平滑肌抗体（SMA）阳性，或抗肝肾微粒体抗体（LKM-1）阳性，病程中也可伴有溶血性贫血、炎症性肠病，干燥综合症、白癜风等相关自身免疫性疾病的发生[19]。新近研究中显示自身免疫性肝炎患儿血清中IL-17、CXCL10的水平可明显升高[20]。
2.5肿瘤：
儿童实体肿瘤包括原发于肝脏的肿瘤或继发于其他的肝转移，白血病或血液系统其他恶性肿瘤浸润，压迫正常肝细胞使肝细胞缺血坏死引起肝衰竭，部分儿童肝肿瘤并发ALF的患儿可尝试肝脏移植[21]，但恶性肿瘤的肝脏转移、或血液系统恶性肿瘤引起的肝衰竭是施行肝脏移植的禁忌症。
2.6血管因素及其他：
婴儿期较为常见的如胆道闭锁、先天性胆总管囊肿等先天性胆道畸形，表现为生后反复黄疸，进而出现肝硬化、腹水、感染，直至肝功能衰竭[22]。肝后性肝静脉血栓引起的布加综合症，肝血管闭塞等疾病，休克导致的低血压、中暑导致的低血容量都可引起肝功能衰竭，各种由心脏疾患引起肝脏缺血最初可表现为严重的肝损伤，伴有转氨酶的极度升高（通常超过1000IU/L），如能改善肝脏血流量，肝脏可实现完全恢复。
3.病因与地域：
不同国家地区PALF的病因分布并不一致。在我国及发展中国家引起成人肝衰竭的首要原因是各型肝炎病毒，主要是乙型肝炎病毒。然后是药物及肝毒性物质，而在欧美国家药物引起的急性肝衰竭多达50%[23]：Kathemann等在2015年对德国的一项单中心研究中发现感染因素占16%，代谢性疾病占14%，中毒性肝损伤占11%，免疫因素占8%，血管性疾病占8%，不明原因肝衰竭占43%[24]，Mazumder对孟加拉国2011年11月至2014年12月的35例ALF的回顾性研究中显示确定病因的有25例（71.4%），其余10例（28.6%）病因不明。经治疗后有12例（34%）患者死亡，有8例（23%）自动出院，12名（34%）患者死亡。而在12名死亡患者中，病毒性肝炎有5例（41.7%），肝豆状核变性有3例（25%），4名（33.3%）未查明原因。[25]。Bari? Zeren[26]等对HacettePe大学医院20年里74名小儿肝功能衰竭的病因进行分析，26例（35.1%）为代谢性，21例（28.4%）为感染性。16名（21.6%）患者病因不明。4例（5.4%）为中毒性。3例（4%）为毒蕈中毒。2例（2.7%）为自身免疫性。2例（2.7%）为缺血性。其中肝豆状核变性（16/26例患者，占61.5%）是最常见的代谢病疾病，而甲型肝炎（14/21例患者，占66.7%）是最常见的感染源。我国苗敏、钱素云对11年间入住北京市儿童医院PICU的92例PALF患儿进行分析，其中排名前三的分别是感染性疾病占15例（16.3%），居第一位，其次为代谢性疾病8例（8.7%），然后是毒蕈中毒7例（7.6%），不明原因的有38例，占比41.3%[27]。总结以上可以看出，发展中国家仍以感染为主要因素，而发达国家地区不同病因不同，但国内外不明原因肝衰竭均占较大比例。
4.病因与年龄：
不同年龄病因分布也不同：我国朱世殊[13]等分析185例儿童肝衰竭病例，发现4岁以下主要与病毒感染有关（38.1%），4-12岁以肝豆状核变性和药物中毒为主，分别占 26.5%和 23.5%，12岁以上儿童与成人肝衰竭病因与成人接近，多为乙型肝炎病毒感染和药物有关。姜涛等[28]对湖南省儿童医院10年诊断为PALF的120例患儿进行分析，结果显示婴儿以感染和遗传代谢为主，幼儿以感染和药物毒物为主，而学龄前期和学龄期以药物/毒物和遗传代谢疾病为主。英国一项对97例儿童急性肝衰竭的研究显示，新生儿以感染和遗传代谢病及为主，婴幼儿及学龄前期以感染为主，学龄期以感染及毒物占主要原因[16]。这与我国近期研究结果相似，可能与近年来我国基因检测的相对普及、综合国力的提升有关。
5.预后相关：
实验室肝脏生化、电解质等检查结果易获得，较准确，可动态追踪评估。国内外同一认为血清总胆红素、国际标准化比值、白蛋白、血糖及血氨均可能与PALF预后不良有关[24、22、29、5、30]。总胆红素升高与肝细胞受损后处理胆红素的能力下降，在自行恢复的患者中，血清胆红素、INR、和血清转氨酶会逐渐下降，若胆红素及INR水平持续升高，说明肝脏坏死面积大，提示肝细胞大量坏死及预后不良。INR和白蛋白均反映了肝脏合成能力，肝衰竭时大量肝细胞坏死或功能障碍，肝脏合成凝血因子不足，凝血酶原时间延长，进而凝血酶原活动度下降。导致出血倾向增加。白蛋白也是由肝细胞合成的蛋白，肝衰竭时一方面肝细胞变性坏死，另一方面因免疫反应及炎症反应、肝脏缺血等机制也加重肝细胞损伤，导致肝脏合成白蛋白减少，血清白蛋白越低，表明肝脏损伤程度越重。血糖也是反映肝脏合成功能的指标，国内刘金仪[22]等对37例患儿进行COX分析，表明低血糖是影响肝衰竭生存时间的影响因素之一。故患儿住院期间需常规检测血糖，并尽量维持血糖在5-6.67mmol/L之间，高血糖和低血糖也与ALF的并发症有关，长期和严重的低血糖可能提示潜在的代谢缺陷[31]。尽管国内外对血生化指标研究有重叠之处，但与预后相关指标峰值或谷值的具体数值无统一参考标准，国内尚无参考文献，国外Kaur SharandeeP等对PICU收治的43例ALF患儿分析发现，入院时血糖<45mg/dl，血清胆红素>10mg/dl，PH<7.35或>PH7.45与死亡风险增加相关[32]，Bari? Zeren等提出总胆红素>5.35mg/dl，国际标准化比值（INR）>3.66和凝血酶原时间>23.5秒被证明是预测死亡的危险因素[26]。除此之外，Chien Mu-Ming等调查了在台湾大学医院14年间因PALF住院的23名患儿，得出了高血氨和低AFP水平、血浆置换大于6次以上可能与不良预后有关的结论[33]。我国何颜霞等学者也指出，病程中CRP、甲胎蛋白（AFP）的变化也有可能与预后有关[34]。以上均说明肝细胞受损时肝脏合成功能的下降可能与肝细胞受损的严重程度有关，损伤越重，合成功能越差，预后可能不良。此外罗兰、刘萍萍等将85例急性肝衰竭患儿的病因、临床症状及并发症、实验室检查指标等差异分为存活组和死亡组研究发现性别、年龄、消化道症状、乏力、腹水、黄疸、出血倾向、内环境紊乱、糖代谢紊乱、DIC、MODS、肝肾综合征均无统计学意义。TBIL越高、ALB越低、酶胆分离及病程中并发肝性脑病者预后越差[35]，国外学者提出要重视颅内压监测及时治疗颅内高压、凝血功能控制的和亚低温治疗会对患儿的预后有益[36]。近年来国内外有关肝功能衰竭预后的因素无论是从病因、并发症、实验室检查等方面都不尽相同且影响程度不一。
6.预后评分模型
现有的肝衰竭预后评分标准更适用于评判成人肝衰竭的预后，小儿肝衰竭预后模型大多通过成人标准而来。如Child Pugh-Turcotte（CTP）评分中将肝性脑病作为独立危险因素，但在小儿患者中肝性脑病常难以评估和准确分级。终末期肝病模型（MELD）将酒精性肝硬化加入模型，与儿童病因差异较大，KCH标准中将病因分为扑热息痛和非扑热息痛所致肝衰竭，小儿中药物过量并不是主要原因，所以至今没有令人满意的模型和工具来预测PALF的预后。大多数模型包括死亡和肝移植，使它变成了一个单一结果。国内外文献提出动态监测肝脏功能，随时间收集的数据轨迹的动态模型具有一定的研究价值。目前适用于儿童的有肝脏损伤单元（LIU）、MELD评分及由MELD评分演变而来的PELD评分、KCH标准，还有新近首尔大学的一项研究利用TB/INR变化的PALF-delta评分来预测患儿的死亡率。
小结：
目前国内外病因不明肝衰竭占比均较大，国内发病率呈逐年上升趋势，与生活环境及生活水平的提高有一定关系，国内各地区病因趋于一致，感染占居第一位，国内外专家对预后因素近在探索当中，除了利用肝脏合成功能指标来预测预后外，还有乳酸、血氨等反映肝臟功能代谢的指标，近年来由于评估及治疗手段的进步，死亡率较前稍有下降，但PALF仍是儿科临床中较为棘手的问题，对ALF预后的评估仍有欠缺，需多方面的评估才能有效指导治疗方向。
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作者简介：段若思（1995年08月27），女，汉族，河南南阳，，专硕研究生，研究方向：儿科学。
通信作者简介：李斌（1971年8月25），男，汉族，湖南衡阳，本科，主任医师，研究方向：儿童危重症，专业特长：生命支持、血液净化。
本论文支持课题：非生物型人工肝支持系统救治儿童急性肝衰竭的临床研究（合同编号：2017-1-S-16346）。
昆明市儿童医院PICU 650228
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